AZD8055

AZD8055 est un nouvel inhibiteur compétitif de l'ATP de la mTOR avec une valeur IC₅₀ de 0.8 nmol/L et un K_i de 1.3 nmol/L^[1]. mTOR est une sérine/thréonine kinase, et AZD8055 représente un puissant inhibiteur double de mTORC1/mTORC2 dual inhibitor^[2]. AZD8055 inhibe significativement la phosphorylation d'Akt^Ser473 et induit l'apoptose ^[3].

In vitro, AZD8055 (5 nmol/L) entraîne 70% à 80% d'inhibition de p70S6K dans les cellules MCF-7 et HEK. AZD8055 inhibe également diverses lignées cancéreuses(incluant U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620 , PC3 et MES-SA) montrant une activité anticancéreuse marquée^[1]. AZD8055 (0.1 et 1uM) inhibe significativement l'activité de mTORC1 et mTORC2, bloquant ainsi la phosphorylation d'Akt^Ser473 dans les lignées cellulaires de neuroblastome humain, tout en inhibant la croissance cellulaire in vitro via l'induction d'autophagie, d'apoptose et d'arrêt du cycle cellaire ^[2]. Les IC₅₀ d' AZD8055 contre plusieurs lignées de cancer du larynx sont: UM-SCC-98 (~40μM), UM-SCC-12 (~23μM et UM-SCC-11A (~8μM) ^[4].

In vivon l'injection intrapéritonéale d'AZD8055 (5 mg/kg) tous les deux jours pendant huit administrations sur des souris modèles xénogreffes inhibe la croissance tumorale sans effets indésirables apparents sur le poids corporel^[2]. L'injection intrapéritonéale d'AZD8055 (10 mg/kg) chez des souris induit une augmentation transitoire (3 fois) des taux d'insuline et altère la signalisation mTOR dans les tissins sensibles à l'insuline, tout en augmentatant l'oxydation lipidique et l'intolérance au glucose^[5]. Un traitement oral par AZD8055 (20mg/kg) pendant 42 jours chez des souris PTEN^+/−LKB1^+/hypo réduit le volume tumoral d'environ 40% et abolit simultanément la phosphorylation des kinases AKT, S6K et SGK ^[6].

References:
[1] Chresta CM, et al. AZD8055 is a potent, selective, and orally bioavailable ATP-competitive mammalian target of rapamycin kinase inhibitor with in vitro and in vivo antitumor activity. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.
[2] Xu D Q , Toyoda H , Yuan X J ,et al.Anti-tumor effect of AZD8055 against neuroblastoma cells in vitro and in vivo[J].Experimental Cell Research, 2018, 365(2).
[3] Kawata T, Tada K, Kobayashi M, et al. Dual inhibition of the mTORC 1 and mTORC 2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T‐cell leukemia[J]. Cancer science, 2018, 109(1): 103-111.
[4] Gobin C, Chang M, Lattimore C C, et al. Exploring the association between miR-9-5p levels and the mTORC1/mTORC2 pathway in laryngeal cancer cell lines[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 5696-5696.
[5] Kleinert M, Sylow L, Fazakerley D J, et al. Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo[J]. Molecular metabolism, 2014, 3(6): 630-641.
[6] Garcia-Martinez J M, Wullschleger S, Preston G, et al. Effect of PI3K-and mTOR-specific inhibitors on spontaneous B-cell follicular lymphomas in PTEN/LKB1-deficient mice[J]. British journal of cancer, 2011, 104(7): 1116-1125.