CMPD101은 G 단백질 결합 수용체 키나아제 2(GRK2)와 GRK3(IC50s= 각각 18과 5.4nM)의 강력하고 고도로 선택적이고 막을 통과할 수 있는 소분자 억제제이다. GRKs는 GPCR을 인산화하고 그들의 탈감작, 내재화 그리고 신호전달을 조절하고 세포와 생리 조절에 중요한다[2]. CMPD101은 GPCR 탈감작과 내재화, 오피오이드 내성, 심부전, 신호전달 기전 그리고 약물 개발 연구에 사용될 수 있다[3][4].
체외 실험에서 CMPD101(30µM; 30분)으로 처리한 HEK293 세포는 히스타민 H1 수용체 매개의 ERK1/2 인산화를 완전히 차단하였다(IC50=6µM)[5]. CMPD101(3-30µM; 30분)은 쥐와 쥐의 푸른반점(LC) 신경세포에서 Met-Enk와 DAMGO와 같은 작용제에 의해 유도된 μ-오피오이드 수용체(MOPr)의 탈감작을 IC50이 약 6µM인 정도로 억제하였다. HEK293 세포에서 CMPD101(30µM; 30분)은 [D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol5]-enkephalin(DAMGO)에 의해 유도된 m-오피오이드 수용체(MOPr)의 Ser375에서의 인산화, 아레스틴 이동 그리고 MOPr 내재화를 거의 완전히 억제하였다[6].
체내 실험에서 CMPD101(0.3mg/kg, 복강주사)을 마시기 15분 전에 전처리하면 GRK2/3 활성을 억제해서 쥐에서 알코올 섭취를 줄이는 나프루라핀의 효과를 강화하였다[7].
References:
[1] Okawa T, Aramaki Y, Yamamoto M, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of the Highly Selective and Potent G-Protein-Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Inhibitor for the Potential Treatment of Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(16):6942-6990.
[2] Mayor F Jr, Murga C. G Protein-Coupled Receptor Kinases Take Central Stage. Cells. 2022;12(1):23.
[3] Mann A, Keen AC, Mark H, et al. New phosphosite-specific antibodies to unravel the role of GRK phosphorylation in dopamine D2 receptor regulation and signaling. Sci Rep. 2021;11(1):8288.
[4] Thal DM, Yeow RY, Schoenau C, Huber J, Tesmer JJ. Molecular mechanism of selectivity among G protein-coupled receptor kinase 2 inhibitors. Mol Pharmacol. 2011;80(2):294-303.
[5] Michinaga S, Nagata A, Ogami R, Ogawa Y, Hishinuma S. Differential regulation of histamine H1 receptor-mediated ERK phosphorylation by Gq proteins and arrestins. Biochem Pharmacol. 2023;213:115595.
[6] Lowe JD, Sanderson HS, Cooke AE, et al. Role of G Protein-Coupled Receptor Kinases 2 and 3 in μ-Opioid Receptor Desensitization and Internalization. Mol Pharmacol. 2015;88(2):347-356.
[7] Zhou Y, Liang Y. Involvement of GRK2 in modulating nalfurafine-induced reduction of excessive alcohol drinking in mice. Neurosci Lett. 2021;760:136092.