LEE011

LEE011은 ATP-경쟁적이고 경구 가능한 CDK4/6 억제제로 CDK4/6에 대한 IC₅₀ 값이 각각 10 nM, 39 nM이다. LEE011은 망막모세포종 단백질의 인산화를 억제해서 CDK-매개 G1-S 상 전이를 차단하고 G1 상에서 세포 주기를 정지시켜 DNA 합성을 억제하고 암세포 증식을 억제한다 [2]. LEE011은 호르몬 수체 양성 유방암 및 기타 고형 종양의 표적 치료 연구에 일반적으로 사용된다 [3].

3가지 급성 백혈병 세포 라인(MV4-11, HL-60, NB4)에서 LEE011(2–5μM, 72–48시간)는 G1 상 세포 주기 정지를 현저하게 유도하였다 [4]. 신경내분비 종양 세포 라인(BON1, QGP1, NCI-H727, GOT1)에서는 LEE011(500 nM, 72시간)이 PARP 절단과 시스테인-3/7 활성을 차단해서 DNA 손상 유도 세포사멸로부터 NET 세포를 보호하였다 [5].

누드 쥐 JeKo-1 이종이식 모델에서 LEE011(30–125 mg/kg, 경구, 5일)는 체 내 종양 성장을 강력하게 억제하면서 표적에 따른 골수억제를 동반하였다 [6]. MOLT4 정위 쥐 모델에서는 LEE011(75 mg/kg, 경구, 5일) 투여 5일 후 비장 중량이 감소하였다 [7]. 환자 유래 인간 지방육종 이종이식 모델에서 지방육종 이종 이식이 가능한 쥐에게 LEE011(250 mg/kg, 경구, 21일)을 지속 투여하면 종양의 18F-FDG 섭취가 약 50 % 감소하였고 RB 인산화 및 브로모데옥시우리딘 삽입률 등 종양 바이오마커가 하락하였다. 지속적인 LEE011 투여는 체중에 부작용 없이 종양 성장을 억제하지만 회귀를 유도하였고 장기간 투여 후 RB 인산화와 세포 주기 진행이 회복되는 경향이 관찰되었다 [8].

References:
[1]. VanArsdale T, Boshoff C, Arndt K T, et al. Molecular pathways: targeting the cyclin D–CDK4/6 axis for cancer treatment[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(13): 2905-2910.
[2]. Dickson M A. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy[J]. Clinical cancer research, 2014, 20(13): 3379-3383.
[3]. Juric D, Munster P N, Campone M, et al. Ribociclib (LEE011) and letrozole in estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (aBC): Phase Ib safety, preliminary efficacy and molecular analysis[J]. 2016.
[4].Tao Y F, Wang N N, Xu L X, et al. Molecular mechanism of G1 arrest and cellular senescence induced by LEE011, a novel CDK4/CDK6 inhibitor, in leukemia cells[J]. Cancer cell international, 2017, 17(1): 35.
[5]. Aristizabal Prada E T, Nölting S, Spoettl G, et al. The novel cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor ribociclib (LEE011) alone and in dual-targeting approaches demonstrates antitumoral efficacy in neuroendocrine tumors in vitro[J]. Neuroendocrinology, 2017, 106(1): 58-73.
[6]. Kim S, Tiedt R, Loo A, et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib (LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models[J]. Oncotarget, 2018, 9(81): 35226.
[7]. Pikman Y, Alexe G, Roti G, et al. Synergistic drug combinations with a CDK4/6 inhibitor in T-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(4): 1012-1024.
[8]. Zhang Y X, Sicinska E, Czaplinski J T, et al. Antiproliferative effects of CDK4/6 inhibition in CDK4-amplified human liposarcoma in vitro and in vivo[J]. Molecular cancer therapeutics, 2014, 13(9): 2184-2193.