Urolithin A

Urolithin A는 엘라그산과 엘라그탄닌에서 생성된 대사 산물로 티로시나아제 (IC₅₀ 값 71.44±10.07 µmol/L)와 모노아민 산화효소 A (IC50 값 29.41±9.01 µmol/L)의 강력한 억제제이다. Urolithin A는 미토콘드리아 자가포식과 미토콘드리아 기능을 강화하고 과도한 염증 반응을 줄일 수 있고 항암 및 항염 연구에 사용된다[2].

체외 실험에서 Urolithin A는 48시간 후 HCT116 대장암 세포의 성장을 50% 이상 억제하는 IC₅₀ 값이 39.2 µmol/L이고 72시간 후에는 IC50 값이 19.6 µmol/L이었다[3]. Urolithin A (30µmol/L, 24시간)는 새로운 지방세포 형성을 현저하게 억제하고 지방 생성 단백질과 유전자 발현을 줄이고 지방세포와 Huh7 간암 세포에서 지방산 (FA) 산화를 증가시켜서 중성지방 수치 (TG)축적을 감소시켜 지방에서 만들어진 단백질 축적을 완화했다[4]. Urolithin A (40µmol/L)로 2시간 전처리하면 RAW 264 대식세포에서 지질 다당류에 의해 유도된 PI3-K/Akt와 MAPK 신호 경로의 활성을 억제했다[5].

체내 실험에서 Urolithin A 처리 (20 mg/kg/일, 경구 투여)를 42일 동안 실시하면 PANC1과 MiaPaCa2 이종이식 쥐 모델에서 종양 성장을 억제하고 AKT와 p70S6K의 인산화를 줄이고 증식을 감소시키고 세포 사멸을 증가시킨다[6]. Urolithin A (20 mg/kg/일)을 8주 동안 경구 투여하면 내측 반월상 연골 (DMM) 쥐 모델에서 골관절염의 발달을 현저하게 개선하고 연골 표면의 칼슘화 정도를 줄인다[7]. 복강 내 주사로 Urolithin A (2.5 mg/kg/일)을 7일 연속 투여하면 심근 경색쥐 모델에서 Nrf2 발현을 상향 조절하고 심근 손상을 개선하고 섬유화를 완화한다[8].

References:
[1] Cásedas G, Les F, Choya-Foces C, et al. The metabolite urolithin-A ameliorates oxidative stress in neuro-2a cells, becoming a potential neuroprotective agent[J]. Antioxidants, 2020, 9(2): 177.
[2] D’Amico D, Andreux P A, Valdés P, et al. Impact of the natural compound urolithin A on health, disease, and aging[J]. Trends in molecular medicine, 2021, 27(7): 687-699.
[3] Norden E, Heiss E H. Urolithin A gains in antiproliferative capacity by reducing the glycolytic potential via the p53/TIGAR axis in colon cancer cells[J]. Carcinogenesis, 2019, 40(1): 93-101.
[4] Kang I, Kim Y E, Tomás‐Barberán F A, et al. Urolithin A, C, and D, but not iso‐urolithin A and urolithin B, attenuate triglyceride accumulation in human cultures of adipocytes and hepatocytes[J]. Molecular nutrition & food research, 2016, 60(5): 1129-1138.
[5] Komatsu W, Kishi H, Yagasaki K, et al. Urolithin A attenuates pro-inflammatory mediator production by suppressing PI3-K/Akt/NF-κB and JNK/AP-1 signaling pathways in lipopolysaccharide-stimulated RAW264 macrophages: Possible involvement of NADPH oxidase-derived reactive oxygen species[J]. European journal of pharmacology, 2018, 833: 411-424.
[6] Totiger T M, Srinivasan S, Jala V R, et al. Urolithin A, a novel natural compound to target PI3K/AKT/mTOR pathway in pancreatic cancer[J]. Molecular cancer therapeutics, 2019, 18(2): 301-311.
[7] Fu X, Gong L F, Wu Y F, et al. Urolithin A targets the PI3K/Akt/NF-κB pathways and prevents IL-1β-induced inflammatory response in human osteoarthritis: in vitro and in vivo studies[J]. Food & Function, 2019, 10(9): 6135-6146.
[8] Chen P, Pei J, Wang X, et al. Gut bacterial metabolite Urolithin A inhibits myocardial fibrosis through activation of Nrf2 pathway in vitro and in vivo[J]. Molecular Medicine, 2022, 28(1): 19.