GSK126(GSK2816126A, GSK2816126)은 체외 실험(MM 세포)에서 IC50이 12.6-17.4nM이고 체내 실험(수컷 ApoE-/- 쥐)에서 IC50이 9.9nM인 매우 선택적인 EZH2 메틸 전이효소 억제제이다. 발표된 연구에 따르면 GSK126을 통해 EZH2를 표적으로 하는 것이 동맥 경화성 판막을 감소시키고 발암, 세포 이동, 혈관 생성을 억제하는데 도움이 된다 [3].
체외 실험에서 GSK126(5µM; 36시간; 37˚C)은 약리학적으로 EZH2를 저해하고 ATP 바인딩 박스 수송체 A1의 발현 수준을 높이고 인간 THP-1 세포에서 혈관 세포 부착 분자 1을 억제하여 동맥 경화증 발생 중에 지질 수송과 단핵 세포 부착을 줄인다[2]. MC38과 RAW264.7 세포 기반 3D 배양 모델에서 GSK126(5, 10µM; 48시간)은 종양 미세환경에서 대식세포 분극을 조절하고 결장 직장암을 억제한다[4]. GSK126(1nM-10µM; 7일)은 HTLV-1 감염 CD4+ T 세포 증식과 HTLV-1 관련 척수병증에서의 과다면역 반응을 억제한다[5].
체내 실험에서 GSK126 투여(50mg/kg/일; 10주; 복강 주사)를 받은 쥐는 동맥 경화성 판막이 현저하게 줄어든 것으로 나타났다[2]. GSK126(100mg/kg; 1개월; 복강 주사)은 BALB/c nu/nu 모델에서 대장 직장암 세포/이종 이식물의 성장을 억제한다[6]. GSK126(1nM-100μM; 주 3회; 복강 주사)은 C57BL/6 쥐의 두경부암 모델에서 항원 제시, 항종양 면역을 강화하고 항PD-1 저항성을 피해간다[7].
References:
[1] Zeng, Delong et al. “Blocking EZH2 methylation transferase activity by GSK126 decreases stem cell-like myeloma cells.” *Oncotarget* vol. 8,2 (2017): 3396-3411. doi:10.18632/oncotarget.13773
[2] Wei, Xianjing et al. “Pharmacological inhibition of EZH2 by GSK126 decreases atherosclerosis by modulating foam cell formation and monocyte adhesion in apolipoprotein E-deficient mice.” *Experimental and therapeutic medicine*vol. 22,2 (2021): 841. doi:10.3892/etm.2021.10273
[3] Chen, Ya-Tian et al. “The novel EZH2 inhibitor, GSK126, suppresses cell migration and angiogenesis via down-regulating VEGF-A.” *Cancer chemotherapy and pharmacology* vol. 77,4 (2016): 757-65. doi:10.1007/s00280-016-2990-1
[4] Li, Chen et al. “EZH2 Inhibitors Suppress Colorectal Cancer by Regulating Macrophage Polarization in the Tumor Microenvironment.” *Frontiers in immunology* vol. 13 857808. 1 Apr. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.857808
[5] Koseki, Akihito et al. “EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy.” *Frontiers in microbiology* vol. 14 1175762. 12 Jun. 2023, doi:10.3389/fmicb.2023.1175762
[6] Yang, Liu et al. “PRMT5 functionally associates with EZH2 to promote colorectal cancer progression through epigenetically repressing CDKN2B expression.” *Theranostics* vol. 11,8 3742-3759. 27 Jan. 2021, doi:10.7150/thno.53023
[7]Zhou, Liye et al. “Targeting EZH2 Enhances Antigen Presentation, Antitumor Immunity, and Circumvents Anti-PD-1 Resistance in Head and Neck Cancer.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 26,1 (2020): 290-300. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1351