Piperlongumine es un compuesto alcaloide natural extraído de Piper longum L., que tiene múltiples actividades farmacológicas, inculyendo antitumorales, regulación del metabolismo lipídico, agregación antiplaquetaria y actividades analgésicas[1, 2]. Piperlongumine se une directamente e inhibe la enzima antioxidante glutatión S-transferase Pi 1, lo que lleva a un aumento de los niveles de ROS en las células cancerosas e induce la apoptosis celular, sin tener toxicidad obvia para las células nomales[3].
In vitro, El tratamiento de las células de leukemia U937 con Piperlongumine (0-20µM) durante 48h inhibió la proliferación celular de una manera dependiente del tiempo y la dosis, indujo la apoptosis celular, aumentó la expresión de la proteína intracelular asociada a la cadena ligera 1A/1B asociada a microtúbulos 3 (LC3-I) y redujo el nivel de proteína quinasa B intracelular (Akt) [4]. El tratamiento con Piperlongumine (0-20µM) de las células PC-3 del cáncer de próstata, las células MCF-7 del cáncer de mama y las células de cáncer renal 786-O indujeron la autofagia celular, redujo los niveles de fosforilación de los efectores Akt intracelulares, GSK-3β y TSC2, y condujo a un aumento de la producción intracelular de ROS[5]. El tratamiento con Piperlongumine (0-5µM) de las líneas celulares de cáncer de tiroides (células IHH-4, WRO, 8505c y KMH-2) durante 24h y 48h inhibió el crecimiento de todas las células de una manera dependiente de la dosis y el tiempo, redujo significativamente la formación de colonias e indujo la detención de la fase G2/M y la apoptosis[6].
In vivo, Piperlongumine (10mg/kg) se trató mediante inyección intraperitoneal en ratones de xenoinjerto de células BxPC-3 significativamente el crecimiento tumoral, redujo la densidad microvascular en los tejidos tumorales pancreáticos e indujo la apoptosis celular, y eliminó el aumento de la actividad de NF-κB en los tejidos tumorales pancreáticos inducidos por Gemcitabine[7]. Piperlongumine (50mg/kg/día) se trató por vía oral en ratones ancianos durante 8 semanas, lo que mejoró significativamente el nuevo reconocimiento de objetos y el comportamiento de anidación de los ratones ancianos, y aumentó los niveles de proteínas quinasa dependiente de calmodulina IIα (CaMKIIα) yquinasa 1/2 regulada por señal extracelular (ERK1/2) en el hipocampo[8].
References:
[1] Piska K, Gunia-Krzyżak A, Koczurkiewicz P, et al. Piperlongumine (piplartine) as a lead compound for anticancer agents–Synthesis and properties of analogues: A mini-review[J]. European journal of medicinal chemistry, 2018, 156: 13-20.
[2] Martha Perez Gutierrez R, Maria Neira Gonzalez A, Hoyo-Vadillo C. Alkaloids from piper: a review of its phytochemistry and pharmacology[J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2013, 13(2): 163-193.
[3] Chen Y J, Kuo C C, Ting L L, et al. Piperlongumine inhibits cancer stem cell properties and regulates multiple malignant phenotypes in oral cancer[J]. Oncology letters, 2018, 15(2): 1789-1798.
[4] Wang H, Wang Y, Gao H, et al. Piperlongumine induces apoptosis and autophagy in leukemic cells through targeting the PI3K/Akt/mTOR and p38 signaling pathways[J]. Oncology Letters, 2018, 15(2): 1423-1428.
[5] Makhov P, Golovine K, Teper E, et al. Piperlongumine promotes autophagy via inhibition of Akt/mTOR signalling and mediates cancer cell death[J]. British journal of cancer, 2014, 110(4): 899-907.
[6] Kung F P, Lim Y P, Chao W Y, et al. Piperlongumine, a potent anticancer phytotherapeutic, induces cell cycle arrest and apoptosis in vitro and in vivo through the ROS/Akt pathway in human thyroid cancer cells[J]. Cancers, 2021, 13(17): 4266.
[7] Wang Y, Wu X, Zhou Y, et al. Piperlongumine suppresses growth and sensitizes pancreatic tumors to gemcitabine in a xenograft mouse model by modulating the NF-kappa B pathway[J]. Cancer Prevention Research, 2016, 9(3): 234-244.
[8] Go J, Park T S, Han G H, et al. Piperlongumine decreases cognitive impairment and improves hippocampal function in aged mice[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2018, 42(4): 1875-1884.