Eflornithine (DFMO) hemmt die Polyamin-Biosynthese durch irreversible Hemmung der Ornithindecarboxylase(ODC). Es wirkt als Chemotherapeutikum und schützt vor Angiogenese. Seine biologische Halbwertszeit ist 8 Stunden[1-2].
Eflornithine (0.5 mM DFMO; 72 Stunden) sensibilisiert homologe Rekombination(HR)-Kompetente Ovarialkarzinomzellen für Rucaparib[3]. Die Kombination von Eflornithine (1 mM; 48 Stunden) und Thymochinon(TQ) reduzierte erheblich die Zellviabilität und führte im Vergleich zu Eflornithine oder TQ allein in Jurkat-Zellen zu erheblichen synergistischen Effekten auf die Apoptose[4]. Die Behandlung mit Eflornithine (5 mM; 72 Stunden) führt zur Akkumulation des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p27(Kip1)-Proteins und verursacht einen p27(Kip1)/Rb-gekoppelten G1-Zellzyklusarrest in MYCN-amplifizierten MB-Tumorzellen. Der Prozess beinhaltet die Phosphorylierung von p27(Kip1) an den Aminosäureresten Ser10 und Thr198[5].
Eflornithine (1% w/v im Trinkwasser; 48-72 Stunden) allein erhöht die Überlebensrate von Mäusen mit Pankreastumoren deutlich, im Gegensatz zu GW5074, und zwar über verschiedene Dosierungen und Tumoraussaat-Strategien hinweg[6]. Kras(G12D/+)-Mäuse, die mit 0.1% bzw. 0.2% Eflornithine im Futter gefüttert wurden, zeigten eine erhebliche Hemmung der Inzidenz von duktalem Adenokarzinom des Pankreas(PDAC) im Vergleich zu Mäusen, die mit Kontrollfutter gefüttert wurden[7].
References:
[1]. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006-. Eflornithine. 2021 Dec 20. PMID: 29999676.
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[3]. El Naggar O, Doyle B, et,al. Difluoromethylornithine (DFMO) Enhances the Cytotoxicity of PARP Inhibition in Ovarian Cancer Cells. Med Sci (Basel). 2022 May 26;10(2):28. doi: 10.3390/medsci10020028. PMID: 35736348; PMCID: PMC9230675.
[4]. Alhosin M, Razvi SSI, et,al. Thymoquinone and Difluoromethylornithine (DFMO) Synergistically Induce Apoptosis of Human Acute T Lymphoblastic Leukemia Jurkat Cells Through the Modulation of Epigenetic Pathways. Technol Cancer Res Treat. 2020 Jan-Dec;19:1533033820947489. doi: 10.1177/1533033820947489. PMID: 32912061; PMCID: PMC7488875.
[5]. Koomoa DL, Geerts D, et,al. DFMO/eflornithine inhibits migration and invasion downstream of MYCN and involves p27Kip1 activity in neuroblastoma. Int J Oncol. 2013 Apr;42(4):1219-28. doi: 10.3892/ijo.2013.1835. Epub 2013 Feb 21. PMID: 23440295; PMCID: PMC3622674.
[6]. Nakkina SP, Gitto SB, et,al. DFMO Improves Survival and Increases Immune Cell Infiltration in Association with MYC Downregulation in the Pancreatic Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Dec 7;22(24):13175. doi: 10.3390/ijms222413175. PMID: 34947972; PMCID: PMC8706739.
[7]. Mohammed A, Janakiram NB, et,al. Eflornithine (DFMO) prevents progression of pancreatic cancer by modulating ornithine decarboxylase signaling. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Dec;7(12):1198-209. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0176. Epub 2014 Sep 23. PMID: 25248858; PMCID: PMC4310684.