9-ING-41は選択的で有力なGSK-3β阻害剤であり、IC50値は0.71μMである[1]。9-ING-41はNF-κBを標的にし、よって下流NF-κB標的分子（例えばサイクリンD1、Bcl-2、抗アポトーシス蛋白質（XIAP）、そしてB細胞リンパ腫-エクストララージ（Bcl-XL））を阻害する[2]。9-ING-41は、サイトカインレベルの調節、腫瘍細胞に対するNK細胞とT細胞の細胞毒性の増強に広く使われている[3]。
In vitro（体外）実験で、9-ING-41で72時間処理したところ、VAESBJ細胞、G402細胞とIB112細胞の増殖が著しく阻害され、IC50値はそれぞれ0.2271μM、0.1741μMと0.3210μMであった[4]。1μM 9-ING-41で3日間処理したところ、SUDHL-4細胞でアポトーシスが著しく誘発され、細胞の増殖が阻害され、同時にCaspase 3/7の活性が著しく向上した[5]。1μM 9-ING-41で24時間処理したところ、T24細胞で細胞周期の停止が誘発され、抗アポトーシス分子Bcl-2とXIAPの発現が低下した[6]。
In vivo（体内）実験で、20mg/kgの9-ING-41を4週間、週に1回腹腔内注射したところ、786-O細胞異種移植マウスモデルで、腫瘍の成長が著しく阻害された[7]。9-ING-41（30mg/kg/日）を7日間連続で腹腔内注射したところ、TGF-βとブレオマイシンで媒介されたマウスの肺線維症の進行を著しく阻害し、コラーゲンの沈着を減らせる[8]。
References:
[1] Gaisina I N, Gallier F, Ougolkov A V, et al. From a natural product lead to the identification of potent and selective benzofuran-3-yl-(indol-3-yl) maleimides as glycogen synthase kinase 3β inhibitors that suppress proliferation and survival of pancreatic cancer cells[J]. Journal of medicinal chemistry, 2009, 52(7): 1853-1863.
[2] Park R, Coveler A L, Cavalcante L, et al. GSK-3β in pancreatic cancer: Spotlight on 9-ING-41, its therapeutic potential and immune modulatory properties[J]. Biology, 2021, 10(7): 610.
[3] Huntington K E, Zhang S, Carneiro B A, et al. GSK3β inhibition by small molecule 9-ING-41 decreases VEGF and other cytokines, and boosts NK and T cell-mediated killing of colorectal tumor cells[J]. Cancer Research, 2021, 81(13_Supplement): 2676-2676.
[4] Verbeke S, Perret R, Chaire V, et al. GSK3-beta as a candidate therapeutic target in soft tissue sarcomas[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 202.
[5] Karmali R, Chukkapalli V, Gordon L I, et al. GSK-3β inhibitor, 9-ING-41, reduces cell viability and halts proliferation of B-cell lymphoma cell lines as a single agent and in combination with novel agents[J]. Oncotarget, 2017, 8(70): 114924.
[6] Kuroki H, Anraku T, Kazama A, et al. 9-ING-41, a small molecule inhibitor of GSK-3beta, potentiates the effects of anticancer therapeutics in bladder cancer[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 19977.
[7] Pal K, Cao Y, Gaisina I N, et al. Inhibition of GSK-3 induces differentiation and impaired glucose metabolism in renal cancer[J]. Molecular cancer therapeutics, 2014, 13(2): 285-296.
[8] Jeffers A, Qin W, Owens S, et al. Glycogen synthase kinase-3β inhibition with 9-ING-41 attenuates the progression of pulmonary fibrosis[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 18925.