Z-Guggulsterone, ein Bestandteil der Ayurvedischen Heilpflanze Commiphora mukul, hemmt die Angiogenese in vitro und in vivo mit IC50-Werten von 1740, 1000, 220 und > 50000 nM für Glukokortikoid-, Mineralokortikoid-, Androgen- und Farnesoid-X-Rezeptoren[1].
Das Expressionsniveau des Bcl-2-Proteins war in mit Z-Guggulsterone inkubierten SGC-7901-Zellen erheblich verringert, während das Expressionsniveau von aktiver Caspase-3 und des Bax-Proteins erhöht war. Der TNF-α-Gehalt war erheblich erhöht, und die Gehalte an VEGF und TGF-β1 waren in mit Z-Guggulsterone inkubierten SGC-7901-Zellen verringert[3]. In humanen Nabelschnurvenenendothelzellen(HUVEC) und DU145-Zellen verringerte Z-Guggulsterone(5, 10 und 20 µM) die Zellmigration konzentrations- und zeitabhängig erheblich und hemmte die Bildung kapillarähnlicher Strukturen[4]. Z-guggulsterone (30 µM) hemmte nach 24 Stunden gleichzeitig das Expressionsniveau von PXR und MDR1 in humanen, aus dem Gehirn stammenden Mikrogefäßendothelzellen(hBDMECs)[5]. Z-guggulsterone schwächte die TREM-1-vermittelte Hyperaktivierung von Makrophagen durch die Suppression der TREM-1-Expression sowie der NF-κB- und AP-1-Aktivierung ab[2].
Der programmierte Zelltod-Ligand 1(PD-L1) ist ein Immun-Checkpoint-Molekül, das bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs(NSCLC) überexprimiert ist und mit dem Ansprechen auf anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapien in Verbindung gebracht wird. In vivo erhöhte die Behandlung mit Z-Guggulsterone dosisabhängig die PD-L1-Expression in Maus-LLC-Tumormodellen[6]. Z-Guggulsterone linderte erheblich neurologische Defizite, das Infarktvolumen und histopathologische Schäden bei MCAO-Ratten. Z-Guggulsterone hemmte erfolgreich oxidativen Stress und die Entzündungsreaktion in Neuronen, die mit Sauerstoff-Glukose-Mangel(OGD) behandelt wurden. Z-Guggulsterone übte neuroprotektive Eigenschaften aus, dadurch dass es oxidativen Stress und Entzündungen durch Hemmung der TXNIP/NLRP3-Achse linderte[7].
References:
[1]: Burris TP, Montrose C, et,al. The hypolipidemic natural product guggulsterone is a promiscuous steroid receptor ligand. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):948-54. doi: 10.1124/mol.104.007054. Epub 2004 Dec 15. PMID: 15602004.
[2]: Che X, Park KC, et,al.Protective effects of guggulsterone against colitis are associated with the suppression of TREM-1 and modulation of macrophages. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018 Jul 1;315(1):G128-G139. doi: 10.1152/ajpgi.00027.2018. Epub 2018 Mar 15. PMID: 29543509.
[3]: Lv R, Zhu M, et,al. Z-Guggulsterone Induces Apoptosis in Gastric Cancer Cells through the Intrinsic Mitochondria-Dependent Pathway. ScientificWorldJournal. 2021 Jan 4;2021:3152304. doi: 10.1155/2021/3152304. PMID: 33488300; PMCID: PMC7801056.
[4]: Xiao D, Singh SV. z-Guggulsterone, a constituent of Ayurvedic medicinal plant Commiphora mukul, inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2008 Jan;7(1):171-80. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0491. PMID: 18202020.
[5]: Xu HB, Tang ZQ, et,al. Z-guggulsterone regulates MDR1 expression mainly through the pregnane X receptor-dependent manner in human brain microvessel endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2020 May 5;874:173023. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173023. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32087256.
[6]: Tian H, Gui Y, et,al. Z-guggulsterone induces PD-L1 upregulation partly mediated by FXR, Akt and Erk1/2 signaling pathways in non-small cell lung cancer. Int Immunopharmacol. 2021 Apr;93:107395. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107395. Epub 2021 Jan 30. PMID: 33529916.
[7]: Liu T, Wang W, et,al. Z-Guggulsterone alleviated oxidative stress and inflammation through inhibiting the TXNIP/NLRP3 axis in ischemic stroke. Int Immunopharmacol. 2020 Dec;89(Pt B):107094. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107094. Epub 2020 Oct 28. PMID: 33129097.