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Apoptosis

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As one of the cellular death mechanisms, apoptosis, also known as programmed cell death, can be defined as the process of a proper death of any cell under certain or necessary conditions. Apoptosis is controlled by the interactions between several molecules and responsible for the elimination of unwanted cells from the body.

Many biochemical events and a series of morphological changes occur at the early stage and increasingly continue till the end of apoptosis process. Morphological event cascade including cytoplasmic filament aggregation, nuclear condensation, cellular fragmentation, and plasma membrane blebbing finally results in the formation of apoptotic bodies. Several biochemical changes such as protein modifications/degradations, DNA and chromatin deteriorations, and synthesis of cell surface markers form morphological process during apoptosis.

Apoptosis can be stimulated by two different pathways: (1) intrinsic pathway (or mitochondria pathway) that mainly occurs via release of cytochrome c from the mitochondria and (2) extrinsic pathway when Fas death receptor is activated by a signal coming from the outside of the cell.

Different gene families such as caspases, inhibitor of apoptosis proteins, B cell lymphoma (Bcl)-2 family, tumor necrosis factor (TNF) receptor gene superfamily, or p53 gene are involved and/or collaborate in the process of apoptosis.

Caspase family comprises conserved cysteine aspartic-specific proteases, and members of caspase family are considerably crucial in the regulation of apoptosis. There are 14 different caspases in mammals, and they are basically classified as the initiators including caspase-2, -8, -9, and -10; and the effectors including caspase-3, -6, -7, and -14; and also the cytokine activators including caspase-1, -4, -5, -11, -12, and -13. In vertebrates, caspase-dependent apoptosis occurs through two main interconnected pathways which are intrinsic and extrinsic pathways. The intrinsic or mitochondrial apoptosis pathway can be activated through various cellular stresses that lead to cytochrome c release from the mitochondria and the formation of the apoptosome, comprised of APAF1, cytochrome c, ATP, and caspase-9, resulting in the activation of caspase-9. Active caspase-9 then initiates apoptosis by cleaving and thereby activating executioner caspases. The extrinsic apoptosis pathway is activated through the binding of a ligand to a death receptor, which in turn leads, with the help of the adapter proteins (FADD/TRADD), to recruitment, dimerization, and activation of caspase-8 (or 10). Active caspase-8 (or 10) then either initiates apoptosis directly by cleaving and thereby activating executioner caspase (-3, -6, -7), or activates the intrinsic apoptotic pathway through cleavage of BID to induce efficient cell death. In a heat shock-induced death, caspase-2 induces apoptosis via cleavage of Bid.

Bcl-2 family members are divided into three subfamilies including (i) pro-survival subfamily members (Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-W, MCL1, and BFL1/A1), (ii) BH3-only subfamily members (Bad, Bim, Noxa, and Puma9), and (iii) pro-apoptotic mediator subfamily members (Bax and Bak). Following activation of the intrinsic pathway by cellular stress, pro‑apoptotic BCL‑2 homology 3 (BH3)‑only proteins inhibit the anti‑apoptotic proteins Bcl‑2, Bcl-xl, Bcl‑W and MCL1. The subsequent activation and oligomerization of the Bak and Bax result in mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP). This results in the release of cytochrome c and SMAC from the mitochondria. Cytochrome c forms a complex with caspase-9 and APAF1, which leads to the activation of caspase-9. Caspase-9 then activates caspase-3 and caspase-7, resulting in cell death. Inhibition of this process by anti‑apoptotic Bcl‑2 proteins occurs via sequestration of pro‑apoptotic proteins through binding to their BH3 motifs.

One of the most important ways of triggering apoptosis is mediated through death receptors (DRs), which are classified in TNF superfamily. There exist six DRs: DR1 (also called TNFR1); DR2 (also called Fas); DR3, to which VEGI binds; DR4 and DR5, to which TRAIL binds; and DR6, no ligand has yet been identified that binds to DR6. The induction of apoptosis by TNF ligands is initiated by binding to their specific DRs, such as TNFα/TNFR1, FasL /Fas (CD95, DR2), TRAIL (Apo2L)/DR4 (TRAIL-R1) or DR5 (TRAIL-R2). When TNF-α binds to TNFR1, it recruits a protein called TNFR-associated death domain (TRADD) through its death domain (DD). TRADD then recruits a protein called Fas-associated protein with death domain (FADD), which then sequentially activates caspase-8 and caspase-3, and thus apoptosis. Alternatively, TNF-α can activate mitochondria to sequentially release ROS, cytochrome c, and Bax, leading to activation of caspase-9 and caspase-3 and thus apoptosis. Some of the miRNAs can inhibit apoptosis by targeting the death-receptor pathway including miR-21, miR-24, and miR-200c.

p53 has the ability to activate intrinsic and extrinsic pathways of apoptosis by inducing transcription of several proteins like Puma, Bid, Bax, TRAIL-R2, and CD95.

Some inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) can inhibit apoptosis indirectly (such as cIAP1/BIRC2, cIAP2/BIRC3) or inhibit caspase directly, such as XIAP/BIRC4 (inhibits caspase-3, -7, -9), and Bruce/BIRC6 (inhibits caspase-3, -6, -7, -8, -9). 

Any alterations or abnormalities occurring in apoptotic processes contribute to development of human diseases and malignancies especially cancer.

 

References:

1.Yağmur Kiraz, Aysun Adan, Melis Kartal Yandim, et al. Major apoptotic mechanisms and genes involved in apoptosis[J]. Tumor Biology, 2016, 37(7):8471.

2.Aggarwal B B, Gupta S C, Kim J H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey.[J]. Blood, 2012, 119(3):651.

3.Ashkenazi A, Fairbrother W J, Leverson J D, et al. From basic apoptosis discoveries to advanced selective BCL-2 family inhibitors[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2017.

4.McIlwain D R, Berger T, Mak T W. Caspase functions in cell death and disease[J]. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2013, 5(4): a008656.

5.Ola M S, Nawaz M, Ahsan H. Role of Bcl-2 family proteins and caspases in the regulation of apoptosis[J]. Molecular and cellular biochemistry, 2011, 351(1-2): 41-58.

Research Areas

Products Related to Apoptosis(3392)

  • GC65200 structure
    GC65200Nevanimibe hydrochloride
    CAS: 133825-81-7
    Purity: >98.00%

    Le chlorhydrate de névanimibe (chlorhydrate de PD-132301) est un inhibiteur de l'acyl-coenzyme A:cholestérol O-acyltransférase 1 (ACAT1) actif et sélectif par voie orale avec une EC50 de 9 nM. Le chlorhydrate de névanimibe inhibe l'ACAT2 avec une EC50 de 368 nM. Le chlorhydrate de névanimibe induit l'apoptose cellulaire et peut potentiellement provoquer un cancer de la corticosurrénale.

  • GC65249 structure
    GC65249STL127705
    CAS: 1326852-06-5
    Purity: >98.00%

    STL127705 (Composé L) est un puissant inhibiteur de la protéine hétérodimère Ku 70/80 avec une IC50 de 3,5 μM. STL127705 interfère avec la liaison de Ku70/80 À l'ADN et inhibe l'activation de l'ADN-PKCS kinase. STL127705 montre une activité antiproliférative et anticancéreuse. STL127705 induit l'apoptose.

  • GC65253 structure
    GC65253PCC0208017
    CAS: 2623158-64-3
    Purity: >99.00%

    PCC0208017 est un inhibiteur des kinases régulatrices d'affinité des microtubules (MARK3/MARK4) avec des IC50 de 1,8 et 2,01nM, respectivement. PCC0208017 a une activité inhibitrice beaucoup plus faible contre MARK1 et MARK2, avec des IC50 de 31,4 et 33,7nM, respectivement. PCC0208017 supprime la progression du gliomeinvitroetinvivo. PCC0208017 perturbe la dynamique des microtubules et induit l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et l'apoptose cellulaire. PCC0208017 démontre une activité antitumorale robusteinvivoet affiche une bonne perméabilité À la BBB.

  • GC65266 structure
    GC65266Onvatilimab
    CAS: 1969313-51-6
    Purity: >98.00%

    L'onvatilimab (JNJ-61610588) est un anticorps monoclonal humain IgG1κ anti-VISTA (V-domain Ig Suppressor of T-cell Activation). L'onvatilimab a une activité anti-tumorale.

  • GC65284 structure
    GC65284SLMP53-1
    CAS: 1643469-17-3
    Purity: >98.00%

    SLMP53-1 est un réactivateur de p53 de type sauvage et mutant avec une activité antitumorale prometteuse. SLMP53-1 intervient dans la reprogrammation du métabolisme du glucose dans les cellules cancéreuses. SLMP53-1 épuise l'angiogenèse, diminuant la formation de tubes de cellules endothéliales et les niveaux d'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).

  • GC65290 structure
    GC65290Sintilimab
    CAS: 2072873-06-2
    Purity: >95.00%

    Le sintilimab (IBI308) est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain qui se lie À PD-1, bloquant ainsi l'interaction de PD-1 avec ses ligands (PD-L1 et PL-L2) et par conséquent aidant À restaurer la réponse antitumorale endogène des lymphocytes T .

  • GC65307 structure
    GC65307S130
    CAS: 1160852-22-1
    Purity: >99.00%

    S130 est un inhibiteur sélectif de haute affinité de l'ATG4B (une protéase À cystéine majeure) avec une IC50 de 3,24 μM. S130 supprime le flux d'autophagie.

  • GC65344 structure
    GC65344STAT5-IN-2
    CAS: 2111834-61-6
    Purity: >99.00%

    STAT5-IN-2 est un inhibiteur de STAT5 active par voie orale. STAT5-IN-2 bloque efficacement la phosphorylation et l'activité transcriptionnelle de STAT5.

  • GC65393 structure
    GC65393LDC7559
    CAS: 2407782-01-6
    Purity: >98.00%

    LDC7559 est un nouvel inhibiteur sélectif de Gasdermin D (GSDMD).

  • GC65395 structure
    GC65395T025
    CAS: 2407433-00-3
    Purity: >98.00%

    T025 est un inhibiteur par voie orale et hautement puissant de la kinase de type Cdc2 (CLK), avec des valeurs Kd de 4,8, 0,096, 6,5, 0,61, 0.074, 1.5 et 32 nM pour CLK1 , CLK2 , CLK3 , CLK4 , DYRK1A , DYRK1B et DYRK2 respectivement.

  • GC65428 structure
    GC65428BLM-IN-1
    CAS: 2056014-40-3
    Purity: >99.00%

    BLM-IN-1 (composé 29) est un inhibiteur efficace de la protéine du syndrome de Bloom (BLM), avec une forte liaison KD de 1,81 μM et une IC50 de 0,95 μM pour le BLM. Induit une réponse aux dommages À l'ADN, ainsi qu'un arrêt de l'apoptose et de la prolifération dans les cellules cancéreuses.

  • GC65433 structure
    GC65433Tafasitamab
    CAS: 1422527-84-1
    Purity: >97.00%

    Le tafasitamab (XmAb5574) est un anticorps monoclonal humanisé modifié par Fc qui se lie À l'antigène CD19 de surface des lymphocytes B humains.

  • GC65442 structure
    GC65442Musk ketone
    CAS: 81-14-1
    Purity: >97.00%

    Musc cétone (MK) est un parfum artificiel largement utilisé.

  • GC65460 structure
    GC65460HDACs/mTOR Inhibitor 1
    CAS: 2271413-06-8
    Purity: >98.00%

    HDACs/mTOR Inhibitor 1 est un double inhibiteur cible des histones désacétylases (HDAC) et de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) pour le traitement des hémopathies malignes, avec des IC50 de 0,19 nM, 1,8 nM, 1,2 nM et > 500 nM pour HDAC1, HDAC6, mTOR et PI3Kα, respectivement. L'inhibiteur HDACs/mTOR 1 stimule l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 et induit l'apoptose des cellules tumorales avec une faible toxicité in vivo.

  • GC65467 structure
    GC65467RIPK1-IN-10
    CAS: 2682889-51-4
    Purity: >98.00%

    RIPK1-IN-10 est un puissant inhibiteur de RIPK1, exemple 37, extrait du brevet WO2021160109.

  • GC65474 structure
    GC65474QM31
    CAS: 937735-00-7
    Purity: >98.00%

    QM31 (SVT016426), un agent cytoprotecteur, est un inhibiteur sélectif d'Apaf-1. QM31 inhibe la formation de l'apoptosome (IC50 = 7,9 μM), le complexe d'activation de la caspase composé d'Apaf-1, du cytochrome c, du dATP et de la caspase-9. QM31 exerce des fonctions mitochondrioprotectrices et interfère avec le point de contrÔle des dommages À l'ADN intra-phase S.

  • GC65487 structure
    GC65487Certolizumab pegol
    CAS: 428863-50-7
    Purity: ≥95.00%

    Certolizumab pegol (Certolizumab) est un fragment de liaison à l'antigène d'un anticorps monoclonal humanisé, recombinant et polyéthylèneglycolylé, ce qui cible et neutralise sélectivement le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). Certolizumab pegol peut être utilisé pour la recherche sur la polyarhrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.

  • GC65542 structure
    GC65542NSC-87877 disodium
    CAS: 56932-43-5
    Purity: >98.00%

    NSC-87877 disodium est un puissant inhibiteur des protéines tyrosine phosphatases Shp2 et Shp1 (SH-PTP2 et SH-PTP1), avec des valeurs IC50 de 0,318 μM, 0,355 μM shp2 et shp1, respectivement. NSC-87877 inhibe également la phosphatase 26 À double spécificité (DUSP26).

  • GC65555 structure
    GC65555PROTAC FLT-3 degrader 1
    CAS: 2230826-81-8
    Purity: >98.00%

    Le PROTAC FLT-3 dégradeur 1 est un dégradeur de von Hippel-Lindau basé sur la duplication interne en tandem (ITD) FLT-3 avec une IC50 de 0,6 nM. Activité anti-proliférative ; induction d'apoptose.

  • GC65565 structure
    GC65565Cyproheptadine
    CAS: 129-03-3
    Purity: >99.50%

    La cyproheptadine est un antagoniste des récepteurs 5-HT2A puissant et actif par voie orale, avec des effets antidépresseurs et antisérotoninergiques.

  • GC65580 structure
    GC65580Sugemalimab
    CAS: 2256084-03-2
    Purity: >98.00%

    Le sugemalimab est un anticorps monoclonal (mAb) anti-immunoglobuline G4 (IgG4) entièrement humain, de pleine longueur, anti-ligand de la mort programmée 1 (PD-L1). Le sugemalimab présente des activités anticancéreuses et peut être utilisé pour la recherche sur le cancer du poumon non À petites cellules.

  • GC65610 structure
    GC65610(R)-5-Hydroxy-1,7-diphenyl-3-heptanone
    CAS: 100761-20-4
    Purity: >99.00%

    La (R)-5-hydroxy-1,7-diphényl-3-heptanone est un diarylheptanoÏde présent dans Alpinia officinarum.

  • GC65880 structure
    GC65880ADH-6 TFA
    Purity: >99.00%

    ADH-6 TFA est un composé tripyridylamide. ADH-6 abroge l'auto-assemblage du sous-domaine d'agrégation-nucléation du mutant p53 DBD. L'ADH-6 TFA cible et dissocie les agrégats de p53 mutants dans les cellules cancéreuses humaines, ce qui restaure l'activité transcriptionnelle de p53', entraÎnant l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. L'ADH-6 TFA a le potentiel pour la recherche sur les maladies cancéreuses.

  • GC65920 structure
    GC65920PD1-PDL1-IN 1
    CAS: 2005454-12-4
    Purity: >98.00%

    PD1-PDL1-IN 1 est un puissant inhibiteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1). PD1-PDL1-IN 1 est utile en tant que modulateur immunitaire.