SB 225002

SB 225002 هو مضاد مستقبل كيموكينCXCR2 الانتقائي والقوي الذي يثبط الارتباط لـ¹²⁵I-IL-8( interleukin 8 الموسوم ب¹²⁵I) وCXCR2 مع قيمة IC₅₀ ب22nM.

في خلايا HL60، منع SB 225002 بشكل قوي التاكسي الكيميائي للعدلات المحفز بIL-8 وGROα. في الخلايا التي تعبر بشكل أساسي مستقبلات CXCR2 (~80%) وبدرجة أقل مستقبلات CXCR1 (~20%)، ينتج SB 225002 التثبيط المعتمد على التركيز من تحريك الكالسيوم بوساطة IL-8 وGROα، مع قيمة IC₅₀ ب8 و10nM على التوالي. GROβ يقوي نسج EGR-1 عبر مسار 1/2 (ERK1/2) الكيناز المنظم بالإشارة خارج الخلية، الذي يمكن منعه باستخدام مضاد من CXCR2 (SB 225002). منع 400nM من SB 225002 إشارة CXCR2 في خلايا WHCO1 وقلل بشكل ملحوظ تكاثر الخلية (40%-50%)^[2].

يمنع SB 225002 (1.39-5.5μg/kg/min) بشكل انتقائي تهميش العدلات المحفز بIL-8 في نموذج أرنب عزل العدلات. لم يؤثر SB 225002 (2mg/kg) على فقدان الدماغ في الفيران العادية الدهن بالنوع البري، ولكن عكس الضرر الدماغي المرتفع في فيران ApoE^-/- ارتفاع نسبة الدهون في الدم. في نموذج فأر صغير مصاب بإصابة المادة البيضاء الدماغية الناتجة عن قص الأكسجين والإقفار (HI) بسبب عديد السكاريد الدهني (LPS)، SB 225002 (1 أو 3mg/kg) خفف بشكل ملحوظ تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، الإصابة لحامل للدماغ-الدم(BBB)، وتضخم الخلايا النجمية في المادة البيضاء بعد HI حساس لـLPS.

References:
[1] White J R, Lee J M, Young P R, et al. Identification of a potent, selective non-peptide CXCR2 antagonist that inhibits interleukin-8-induced neutrophil migration[J]. Journal of Biological Chemistry, 1998, 273(17): 10095-10098.
[2] Wang B, Hendricks D T, Wamunyokoli F, et al. A growth-related oncogene/CXC chemokine receptor 2 autocrine loop contributes to cellular proliferation in esophageal cancer[J]. Cancer research, 2006, 66(6): 3071-3077.
[3] Herz J, Sabellek P, Lane TE, Gunzer M, Hermann DM, Doeppner TR. Role of Neutrophils in Exacerbation of Brain Injury After Focal Cerebral Ischemia in Hyperlipidemic Mice. Stroke. 2015 Oct;46(10):2916-25.
[4] Wang LY, Tu YF, Lin YC, Huang CC. CXCL5 signaling is a shared pathway of neuroinflammation and blood-brain barrier injury contributing to white matter injury in the immature brain. J Neuroinflammation. 2016 Jan 6;13:6.