DDD85646 (Synonyms: IMP-366) |
Catalog No.GC43386
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DDD85646 es un potente inhibidor de la Trypanosoma brucei N-myristoyltransferase (NMT), con valores de concentración inhibitoria media (IC₅₀) de 2nM frente a la T. brucei NMT (TbNMT) y de 4nM frente a la NMT humana (hNMT)
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Cas No.: 1215010-55-1
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
DDD85646 es un potente inhibidor de la Trypanosoma brucei N-myristoyltransferase (NMT), con valores de concentración inhibitoria media (IC₅₀) de 2nM frente a la T. brucei NMT (TbNMT) y de 4nM frente a la NMT humana (hNMT) [1]. DDD85646 inhibe la proliferación de trypanosomes[2], y también presenta actividad antiviral al suprimir la replicación viral[3-4].
In vitro, el tratamiento conjunto de células de leucemia monítica aguda THP-1 con DDD85646 (10μM) y el inductor de ferroptosis Erastin (10μM) durante 36 horas aumentó la susceptibilidad a la derroptosis —carazterizada por la peroxidación lipídica, agotamiento de glutación y reducción mitocondrial —mediante la inhibición de lka localización de la FSP1 en la membrana celular[5]. El pretratamiento de células A549, HEK293T, HAP1 y Vero E6 con DDD85646 (0.1–10μM) durante 1–5 horas, seguido de la infección con el virus de la meningitis linfocítica coroidea (LCMV; MOI=0.05–1) durante 24–72 horas, suprimió de forma la expresión de proteínas virales, redujo los títulos virales y disminuyó el número de células infectadas[6].
In vivo, la administración oral de DDD85646 (12.5–50mg/kg) dos veces al día durante 4 días a ratones infectados con cepas S427 o STIB900 de Trypanosoma brucei provocó una eliminación de parásitos en la sangre periférica[7]. La inyección subcutánea de DDD85646 (20–60mg/kg) una vez al día o cada dos días durante 7–16 días en ratones con xenoinjertos de linfoma DOHH2 o BL2 indujo una inhibición notable del desarrollo tumroal y la regresión tumoral completa[8].
References:
[1] Spinks D, Smith V, Thompson S, et al. Development of Small-Molecule Trypanosoma brucei N-Myristoyltransferase Inhibitors: Discovery and Optimisation of a Novel Binding Mode. ChemMedChem. 2015 Nov;10(11):1821-36.
[2] Begolo D, Erben E, Clayton C. Drug target identification using a trypanosome overexpression library. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Oct;58(10):6260-4.
[3] Carnec X, Borges-Cardoso V, Reynard S, et al. Targeting n-myristoyltransferases promotes a pan-Mammarenavirus inhibition through the degradation of the Z matrix protein. PLoS Pathog. 2024 Dec 3;20(12):e1012715.
[4] Xiao P, Meng L, Cui X, et al. VP0 Myristoylation Is Essential for Senecavirus A Replication. Pathogens. 2024 Jul 21;13(7):601.
[5] Tan X, He Y, Yu P, et al. The dual role of FSP1 in programmed cell death: resisting ferroptosis in the cell membrane and promoting necroptosis in the nucleus of THP-1 cells. Mol Med. 2024 Jul 15;30(1):102.
[6] Witwit H, Betancourt CA, Cubitt B, et al. Cellular N-Myristoyl Transferases Are Required for Mammarenavirus Multiplication. Viruses. 2024 Aug 26;16(9):1362.
[7] Brand S, Norcross NR, Thompson S, et al. Lead optimization of a pyrazole sulfonamide series of Trypanosoma brucei N-myristoyltransferase inhibitors: identification and evaluation of CNS penetrant compounds as potential treatments for stage 2 human African trypanosomiasis. J Med Chem. 2014 Dec 11;57(23):9855-69.
[8] Beauchamp E, Yap MC, Iyer A, et al. Targeting N-myristoylation for therapy of B-cell lymphomas. Nat Commun. 2020 Oct 22;11(1):5348.
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células THP-1 (línea celular de leucemia monocítica aguda humana) |
Método de preparación | Las células THP-1 se cultivaron en un medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS), 2mM de L-glutamine y 1% de penicillin-streptomycin a 37°C, 5% de CO₂. Las células se trataron con el inductor de ferroptosis Erastin (10μM) y/o DDD85646 (10μM) durante 36 horas. |
Condiciones de reacción | 10μM; 36h |
Áreas de aplicación | El tratamiento conjunto con DDD85646 y Erastin aumentó la susceptibilidad a la ferroptosis en las célulass THP-1, caracterizada por una peroxidación elevada de lípidos (aumento de los niveles de MDA y 4-HNE), glutathione (GSH) depletion y la contracción mitocondrial observada a través de la microscopía electrónica. |
| Experimentos con animales [2]: | |
Modelos animales | Ratones hembras de NMRI infectados con Trypanosoma brucei brucei S427 |
Método de preparación | Los ratones fueron infectados intraperitonealmente con trypomastigotes. Para el modleo (T. b. brucei S427), los ratones infectados fueron tratados por vía oral (por gavage) con DDD85646 a una dosis de 12.5mg/kg o 50mg/kg dos veces al día durante 4 días. |
Forma de dosificación | 12.5-50mg/kg; p.o.; dos veces al día durante 4 días. |
Áreas de aplicación | DDD85646 demostró una potente eficacia en el modelo de ratón, logrando una curación completa a 12.5mg/kg durante 4 días contra T. b. brucei S427 y a 50mg/kg durante 4 días contra T. b. rhodesiense STIB900. |
References: | |
| Cas No. | 1215010-55-1 | SDF | |
| Sinónimos | IMP-366 | ||
| Chemical Name | 2,6-dichloro-4-[2-(1-piperazinyl)-4-pyridinyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzenesulfonamide | ||
| Canonical SMILES | ClC1=CC(C2=CC=NC(N3CCNCC3)=C2)=CC(Cl)=C1S(NC4=C(C)N(C)N=C4C)(=O)=O | ||
| Formula | C21H24Cl2N6O2S | M.Wt | 495.4 |
| Solubility | 25mg/ml in DMSO & DMF | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.0186 mL | 10.0929 mL | 20.1857 mL |
| 5 mM | 403.7 μL | 2.0186 mL | 4.0371 mL |
| 10 mM | 201.9 μL | 1.0093 mL | 2.0186 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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- Purity: >98.00% Appearance: A solid
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