AZD7545
Catalog No.: GC13669Purity:>99.50%
AZD7545 es un inhibidor de tipo competitivo del piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2) (IC₅₀=6.4nM) que también zinhibe la actividad de PDHK1 (IC₅₀=36.8nM)
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Cas No.: 252017-04-2
10mM (in 1mL DMSO)In Stock
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$90.00
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| 10mM (in 1mL DMSO) | $59.00 | In Stock | 1 | |
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AZD7545 es un inhibidor de tipo competitivo del piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2) (IC₅₀=6.4nM) que también zinhibe la actividad de PDHK1 (IC₅₀=36.8nM)[1]. AZD7545 inhibe la actividad de PDHK al interrumpir la interacción entre PDHK2 y el dominio lipoilo interno del componente dihidrolipoamida acetiltransferasa del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC), aumentando así la proporción de PDH activo[2]. AZD7545 lo usas para estudiar regulación del metaboliusmo de la glucosa[3]. AZD7545 también inhibe el crecimiento de células de melanoma no les afectan los medicamentos[4].
In vitro, el tratamiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas A549 con AZD7545 (10–20μM) durante 4–24 horas inhibió eficazmente la fosforilación del piruvato deshidrogenasa (PDH) y mejoró su actividad[5]. El tratamiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H1299 con AZD7545 (500μM) solo durante 24 horas inhibió la actividad de PDK1 y mejoró la actividad de PDH, pero no indujo significativamente la apoptosis de las células de cáncer; sin embargo, cuando se combina con el activador PKM2 ML265 (500μmol/L), AZD7545 inhibió sinérgicamente la proliferación celular e indujo la apoptosis, al tiempo que redujo el consumo de glucosa y la producción de lactato, promoviendo la remodelación metabólica de la fosforilación oxidativa[6].
In vivo, la administración de AZD7545 (0.5g/L) a través de agua potable durante 5 semanas a ratones C57BL/6J hembra ovariectomizados (OVX) de 7 semanas de edad suprimió significativamente la pérdida ósea inducida por OVX y redujo la activación de la vía de señalización NFATc1 en los osteoclastos[7]. Una dosis oral única de AZD7545 (10–30mg/kg) administrada a ratas Wistar y ratas obesas de Zucker (fa/fa) activó significativamente la piruvato deshidrogenasa (PDH) en el hígado y el músculo esquelético y mejoró el control delo azúcar en sangre en ratas Zucker obesas[8].
References:
[1] Morrell JA, Orme J, Butlin RJ, et al. AZD7545 is a selective inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase 2. Biochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1168-70.
[2] Kato M, Li J, Chuang JL, et al. Distinct structural mechanisms for inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase isoforms by AZD7545, dichloroacetate, and radicicol. Structure. 2007 Aug;15(8):992-1004.
[3] Tuganova A, Klyuyeva A, Popov KM. Recognition of the inner lipoyl-bearing domain of dihydrolipoyl transacetylase and of the blood glucose-lowering compound AZD7545 by pyruvate dehydrogenase kinase 2. Biochemistry. 2007 Jul 24;46(29):8592-602.
[4] Cesi G, Walbrecq G, Zimmer A, et al. ROS production induced by BRAF inhibitor treatment rewires metabolic processes affecting cell growth of melanoma cells. Mol Cancer. 2017 Jun 8;16(1):102.
[5] Jin L, Cho M, Kim BS, et al. Drug evaluation based on phosphomimetic PDHA1 reveals the complexity of activity-related cell death in A549 non-small cell lung cancer cells. BMB Rep. 2021 Nov;54(11):563-568.
[6] Lin H, Han H, Yang M, et al. PKM2/PDK1 dual-targeted shikonin derivatives restore the sensitivity of EGFR-mutated NSCLC cells to gefitinib by remodeling glucose metabolism. Eur J Med Chem. 2023 Mar 5;249:115166.
[7] Lee JM, Kim MJ, Lee SJ, et al. PDK2 Deficiency Prevents Ovariectomy-Induced Bone Loss in Mice by Regulating the RANKL-NFATc1 Pathway During Osteoclastogenesis. J Bone Miner Res. 2021 Mar;36(3):553-566.
[8] Mayers RM, Butlin RJ, Kilgour E, et al. AZD7545, a novel inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase 2 (PDHK2), activates pyruvate dehydrogenase in vivo and improves blood glucose control in obese (fa/fa) Zucker rats. Biochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1165-7.
Protocolo (Protocol)
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células A549 (línea celular de cáncer de pulmón de células humanas no pequeñas) |
Método de preparación | Las células A549 se mantuvieron en un medio RPMI 1640 suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS) y un 1% de penicilina/estreptomicina a 37 °C, 5% de CO2. Se añadió 10-20μM AZD7545 durante 2-24h. |
Condiciones de reacción | 5-20mM; 2-24h |
Áreas de aplicación | AZD7545 mejoró efectivamente la actividad de PDH en células A549 al reducir las fosforilaciones en los residuos S293 y S300 de PDHA1. El tratamiento con AZD7545 aumentó la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y disminuyó la tasa de acidificación extracelular (ECAR) en las células, lo que indica un cambio de la glucólisis a la fosforilación oxidativa. |
| Experimentos con animales [2]: | |
Modelos animales | Ratas Wistar y ratas obesas Zucker (fa/fa) |
Método de preparación | A las ratas Wistar macho (200-240 g) se les administró por vía oral una dosis única de AZD7545 (10-30 mg/kg) suspendida en 0,5% (p/p) de metocel/0,1% de polisorbato 80 a las 08:00h. Las ratas obesas de Zucker fueron tratadas por vía oral con AZD7545 dos veces al día durante 7 días. Los animales fueron sacrificados 2 horas después de la administración de una sola dosis para la recolección de tejidos. |
Forma de dosificación | 10-30 mg/kg; gavage oral |
Áreas de aplicación | Una dosis única de AZD7545 aumentó significativamente la proporción de PDH activo (desfosforilado) en el hígado y en el músculo esquelético en ratas Wistar. En ratas Zucker obesas. El tratamiento con AZD7545 también aumentó la actividad de la PDH muscular del 61,0% al 97,0% PDH activa y hepática en ratas Zucker obesas. |
References: | |
Documentos del producto (Product Documents)
Purity:>99.50%Appearance:A solid
Propiedades químicas (Chemical Properties)
N.º CAS
252017-04-2
Nombre químico
4-[3-chloro-4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-N,N-dimethylbenzamide
SMILES
CC(C(=O)NC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C(=O)N(C)C)Cl)(C(F)(F)F)O
Fórmula molecular
C19H18ClF3N2O5S
Peso molecular
478.87
Solubilidad
≥ 21.85mg/mL in DMSO
Almacenamiento
Store at -20°C
Consejos generales
Seleccione un disolvente adecuado según los datos de solubilidad del producto. Una vez preparada, divida la solución madre en alícuotas para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación.
Utilice las soluciones madre en un plazo de 6 meses si se conservan a -80°C, o de 1 mes si se conservan a -20°C.
Para mejorar la solubilidad, caliente el tubo a 37°C y soníquelo durante un periodo adecuado.
Utilice las soluciones madre en un plazo de 6 meses si se conservan a -80°C, o de 1 mes si se conservan a -20°C.
Para mejorar la solubilidad, caliente el tubo a 37°C y soníquelo durante un periodo adecuado.
Condiciones de envío
Las muestras de evaluación se envían con acumuladores de frío. Los demás tamaños se envían a temperatura ambiente o, previa solicitud, con acumuladores de frío.
Calculadoras (Calculators)Molaridad / Dilución / Peso molecular / Conversión de unidades / Formulación in vivo / Solubilidad
g/mol
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