AZD7545 |
Catalog No.GC13669
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AZD7545 es un inhibidor de tipo competitivo del piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2) (IC₅₀=6.4nM) que también zinhibe la actividad de PDHK1 (IC₅₀=36.8nM)
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Cas No.: 252017-04-2
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
AZD7545 es un inhibidor de tipo competitivo del piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2) (IC₅₀=6.4nM) que también zinhibe la actividad de PDHK1 (IC₅₀=36.8nM)[1]. AZD7545 inhibe la actividad de PDHK al interrumpir la interacción entre PDHK2 y el dominio lipoilo interno del componente dihidrolipoamida acetiltransferasa del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC), aumentando así la proporción de PDH activo[2]. AZD7545 lo usas para estudiar regulación del metaboliusmo de la glucosa[3]. AZD7545 también inhibe el crecimiento de células de melanoma no les afectan los medicamentos[4].
In vitro, el tratamiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas A549 con AZD7545 (10–20μM) durante 4–24 horas inhibió eficazmente la fosforilación del piruvato deshidrogenasa (PDH) y mejoró su actividad[5]. El tratamiento de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H1299 con AZD7545 (500μM) solo durante 24 horas inhibió la actividad de PDK1 y mejoró la actividad de PDH, pero no indujo significativamente la apoptosis de las células de cáncer; sin embargo, cuando se combina con el activador PKM2 ML265 (500μmol/L), AZD7545 inhibió sinérgicamente la proliferación celular e indujo la apoptosis, al tiempo que redujo el consumo de glucosa y la producción de lactato, promoviendo la remodelación metabólica de la fosforilación oxidativa[6].
In vivo, la administración de AZD7545 (0.5g/L) a través de agua potable durante 5 semanas a ratones C57BL/6J hembra ovariectomizados (OVX) de 7 semanas de edad suprimió significativamente la pérdida ósea inducida por OVX y redujo la activación de la vía de señalización NFATc1 en los osteoclastos[7]. Una dosis oral única de AZD7545 (10–30mg/kg) administrada a ratas Wistar y ratas obesas de Zucker (fa/fa) activó significativamente la piruvato deshidrogenasa (PDH) en el hígado y el músculo esquelético y mejoró el control delo azúcar en sangre en ratas Zucker obesas[8].
References:
[1] Morrell JA, Orme J, Butlin RJ, et al. AZD7545 is a selective inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase 2. Biochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1168-70.
[2] Kato M, Li J, Chuang JL, et al. Distinct structural mechanisms for inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase isoforms by AZD7545, dichloroacetate, and radicicol. Structure. 2007 Aug;15(8):992-1004.
[3] Tuganova A, Klyuyeva A, Popov KM. Recognition of the inner lipoyl-bearing domain of dihydrolipoyl transacetylase and of the blood glucose-lowering compound AZD7545 by pyruvate dehydrogenase kinase 2. Biochemistry. 2007 Jul 24;46(29):8592-602.
[4] Cesi G, Walbrecq G, Zimmer A, et al. ROS production induced by BRAF inhibitor treatment rewires metabolic processes affecting cell growth of melanoma cells. Mol Cancer. 2017 Jun 8;16(1):102.
[5] Jin L, Cho M, Kim BS, et al. Drug evaluation based on phosphomimetic PDHA1 reveals the complexity of activity-related cell death in A549 non-small cell lung cancer cells. BMB Rep. 2021 Nov;54(11):563-568.
[6] Lin H, Han H, Yang M, et al. PKM2/PDK1 dual-targeted shikonin derivatives restore the sensitivity of EGFR-mutated NSCLC cells to gefitinib by remodeling glucose metabolism. Eur J Med Chem. 2023 Mar 5;249:115166.
[7] Lee JM, Kim MJ, Lee SJ, et al. PDK2 Deficiency Prevents Ovariectomy-Induced Bone Loss in Mice by Regulating the RANKL-NFATc1 Pathway During Osteoclastogenesis. J Bone Miner Res. 2021 Mar;36(3):553-566.
[8] Mayers RM, Butlin RJ, Kilgour E, et al. AZD7545, a novel inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase 2 (PDHK2), activates pyruvate dehydrogenase in vivo and improves blood glucose control in obese (fa/fa) Zucker rats. Biochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1165-7.
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células A549 (línea celular de cáncer de pulmón de células humanas no pequeñas) |
Método de preparación | Las células A549 se mantuvieron en un medio RPMI 1640 suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS) y un 1% de penicilina/estreptomicina a 37 °C, 5% de CO2. Se añadió 10-20μM AZD7545 durante 2-24h. |
Condiciones de reacción | 5-20mM; 2-24h |
Áreas de aplicación | AZD7545 mejoró efectivamente la actividad de PDH en células A549 al reducir las fosforilaciones en los residuos S293 y S300 de PDHA1. El tratamiento con AZD7545 aumentó la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y disminuyó la tasa de acidificación extracelular (ECAR) en las células, lo que indica un cambio de la glucólisis a la fosforilación oxidativa. |
| Experimentos con animales [2]: | |
Modelos animales | Ratas Wistar y ratas obesas Zucker (fa/fa) |
Método de preparación | A las ratas Wistar macho (200-240 g) se les administró por vía oral una dosis única de AZD7545 (10-30 mg/kg) suspendida en 0,5% (p/p) de metocel/0,1% de polisorbato 80 a las 08:00h. Las ratas obesas de Zucker fueron tratadas por vía oral con AZD7545 dos veces al día durante 7 días. Los animales fueron sacrificados 2 horas después de la administración de una sola dosis para la recolección de tejidos. |
Forma de dosificación | 10-30 mg/kg; gavage oral |
Áreas de aplicación | Una dosis única de AZD7545 aumentó significativamente la proporción de PDH activo (desfosforilado) en el hígado y en el músculo esquelético en ratas Wistar. En ratas Zucker obesas. El tratamiento con AZD7545 también aumentó la actividad de la PDH muscular del 61,0% al 97,0% PDH activa y hepática en ratas Zucker obesas. |
References: | |
| Cas No. | 252017-04-2 | SDF | |
| Chemical Name | 4-[3-chloro-4-[[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino]phenyl]sulfonyl-N,N-dimethylbenzamide | ||
| Canonical SMILES | CC(C(=O)NC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C(=O)N(C)C)Cl)(C(F)(F)F)O | ||
| Formula | C19H18ClF3N2O5S | M.Wt | 478.87 |
| Solubility | ≥ 21.85mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.0882 mL | 10.4412 mL | 20.8825 mL |
| 5 mM | 417.6 μL | 2.0882 mL | 4.1765 mL |
| 10 mM | 208.8 μL | 1.0441 mL | 2.0882 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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