Indisulam (Synonyms: E-7070)

Indisulam es un fármaco anticanceroso del grupo sulfonamida, además actúa como degradante tipo pegamento molecular. Se une al complejo ligasa CUL4-DCAF15 E3 ubiquitin. Gracias a esta interacción, consigue que la proteína RBM39 (motivo de unión al RNA 39) se degrade por el proteasoma. También bloquea la anhidrasa carbónica y detiene el ciclo celular en la fase G1^[1-2]. Se emplean estudios sobre tumores sólidos, leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple^[3-4].

Las células recibieron una preincubación con Indisulam, en concentración de 0.5-2μM. El tiempo de tratamiento varió entre treinta minutos y dos horas, luego se estimularon con LLS durante cinco horas y media. El compuesto provocó la desaparición de la proteína RBM39, bajó los niveles de ciclina H y, como consecuencia, impidió la activación de CDK2^[5]. Se tratarán las líneas celulares de cáncer cervical humano HeLa y C33A con Indisulam (0-10μM) durante 24-72 horas. La molécula degradó RBM39 y generó errores en el empalme del RNA. Modificó la proporción entre las isoformas reguladoras de la apoptosis (ΔNp73 y TAp73). Además, frenó mucho el crecimeinto y la multiplicación celular, y activó la muerte programada de las células tumorales^[6].

Se utilizó un modelo murino de colangiocarcinoma. Se inyectó 15mg/kg de Indisulam por vía intraperitoneal, tres veces cada semana, con siete dosis totales. Se apreció una clara reducción de la masa tumoral. El cociente peso hepático entre el peso corporal bajó, y también disminuyó la proliferación de células cancerosas^[7]. Para crear un modelo de leucemia megacarioblástica aguda (AMKL), se inyectaron células CMK con luciferasa por la vena caudal de ratones. Estos animales recibieron 25mg/kg al día de Indisulam, durante siete días seguidos. El fármaco redujo la carga leucémica en bazo, hígado y huesos (fémur y tibia). También bajó el porcentaje de células Ki67 positivas y células leucémicas CD45+ en la médula ósea, bazo y hígado^[8].

References:
[1] Ozawa Y, Sugi NH, Nagasu T, et al. E7070, a novel sulphonamide agent with potent antitumour activity in vitro and in vivo. Eur J Cancer. 2001 Nov;37(17):2275-82.
[2] Abbate F, Casini A, Owa T, et al. Carbonic anhydrase inhibitors: E7070, a sulfonamide anticancer agent, potently inhibits cytosolic isozymes I and II, and transmembrane, tumor-associated isozyme IX. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Jan 5;14(1):217-23.
[3] Lu SX, De Neef E, Thomas JD, et al. Pharmacologic modulation of RNA splicing enhances anti-tumor immunity. Cell. 2021 Jul 22;184(15):4032-4047.e31.
[4] Han T, Goralski M, Gaskill N, et al. Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15. Science. 2017 Apr 28;356(6336):eaal3755.
[5] Pogacar Z, Johnson JL, Krenning L, et al. Indisulam synergizes with palbociclib to induce senescence through inhibition of CDK2 kinase activity. PLoS One. 2022 Sep 6;17(9):e0273182.
[6] Dou Z, Zhang X, Su W, et al. Indisulam exerts anticancer effects via modulation of transcription, translation and alternative splicing on human cervical cancer cells. Am J Cancer Res. 2023 Jul 15;13(7):2922-2937.
[7] Liu N, Zhang J, Chen W, et al. RBM39 Enhances Cholangiocarcinoma Growth Through EZH2-mediated WNT7B/β-catenin Pathway. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025;19(1):101404.
[8] Yang Y, Li Z, Yang Y, et al. The RBM39 degrader indisulam inhibits acute megakaryoblastic leukemia by altering the alternative splicing of ZMYND8. Cell Biosci. 2025 Apr 13;15(1):46. doi: 10.1186/s13578-025-01380-3.