TAS-120 (Synonyms: TAS-120) |
Catalog No.GC19156
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TAS-120 est un inhibiteur du récepteur au facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) hautement disponible, sélectif et irréversible, qui démontre une activité inhibitrice puissant contre FGFR1-4, ses valeurs d'IC50 sont 3.9nM, 1.3nM, 1.6nM, et 8.3nM.
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Cas No.: 1448169-71-8
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
TAS-120 est un inhibiteur du récepteur au facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) hautement disponible, sélectif et irréversible, qui démontre une activité inhibitrice puissant contre FGFR1-4, ses valeurs d'IC50 sont 3.9nM, 1.3nM, 1.6nM, et 8.3nM[1-2]. TAS-120 se lie de manière covalente à un résidu de cystéine hautement conservé dans la boucle P du site de liaison de ATP de FGFR, entraînant une inhibition irréversible, la suppression des voies de signalisation médiées par FGFR, l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales et la promotion de la mort cellulaire dans les cellules tumorales exprimant FGFR[3-4].
Le traitement in vitro avec TAS-120 (0-100μM) aux cellules MCF10A exprimant la fusion FGFR2-BICC1, la mutation FGFR2 Y375C ou FGFR2 de type sauvage pendant 4 jours a significativement inhibé la phosphorylation de FGFR2, ERK1/2, Akt. TAS-120 a réduit la viabilité cellulaire (IC₅₀ de 18nM, 137nM, et 18μM, respectivement). Dans les cellules PDX.007CL mutées pour FGFR2 Y375C, TAS-120 a également significativement inhibé la prolifération cellulaire (IC₅₀ de 0.48μM)[5]. Le traitement avec TAS-120 (0-20μM) aux cellules Ba/F3 exprimant TEL-FGFR4 ou aux cellules de rhabdomyosarcome RMS559 porteurs de la mutation FGFR4 V550L pendant 72 heures a considérablement supprimé l'autophosphorylation de FGFR4 et la voie de signalisation ERK1/2, induit l'apoptose et inhibé la formation de colonies[6].
In vivo, dans un modèle de xénogreffe de cancer gastrique OCUM-2MD3 exprimant FGFR2, l'administration orale de TAS-120 (0.15, 0.5, 1.5, et 5mg/kg; une fois par jour pendant 14 jours) a inhibé de manière dose-dépendante et significative la croissance tumorale, sans signe de résistance précoce observé pendant le traitement[7]. Dans un modèle de xénogreffe dérivé de patient (PDX) positif pour la fusion FGFR2-KIAA1217 (MG69), le traitement oral avec TAS-120 (25mg/kg; une fois par jour) a entraîné une régression tumorale et une suppression complète de la prolifération, avec des effets évidents en 3 jours et maintenus pendant 14 jours, accompagnés d'une inhibition des voies de signalisation aval MEK/ERK et SHP2[8].
References:
[1] Kalyukina M, Yosaatmadja Y, Middleditch MJ, et al. TAS-120 Cancer Target Binding: Defining Reactivity and Revealing the First Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1) Irreversible Structure. ChemMedChem. 2019 Feb 19;14(4):494-500.
[2] Wu Q, Ellis H, Siravegna G, et al. Landscape of Clinical Resistance Mechanisms to FGFR Inhibitors in FGFR2-Altered Cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res. 2024 Jan 5;30(1):198-208.
[3] Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239.
[4] Facchinetti F, Loriot Y, Brayé F, et al. Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR Inhibitors across FGFR2-Driven Malignancies. Clin Cancer Res. 2024 Nov 1;30(21):4943-4956.
[5] Saridogan T, Akcakanat A, Zhao M, et al. Efficacy of futibatinib, an irreversible fibroblast growth factor receptor inhibitor, in FGFR-altered breast cancer. Sci Rep. 2023 Nov 18;13(1):20223.
[6] Wu JT, Cheuk A, Isanogle K, et al. Preclinical Evaluation of the FGFR-Family Inhibitor Futibatinib for Pediatric Rhabdomyosarcoma. Cancers (Basel). 2023 Aug 9;15(16):4034.
[7] Sootome H, Fujita H, Ito K, et al. Futibatinib Is a Novel Irreversible FGFR 1-4 Inhibitor That Shows Selective Antitumor Activity against FGFR-Deregulated Tumors. Cancer Res. 2020 Nov 15;80(22):4986-4997.
[8] Goyal L, Shi L, Liu LY, et al. TAS-120 Overcomes Resistance to ATP-Competitive FGFR Inhibitors in Patients with FGFR2 Fusion-Positive Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2019 Aug;9(8):1064-1079.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | RMS559 (une lignée cellulaire de rhabdomyosarcome négative pour la fusion, porteuse d'une mutation activatrice FGFR4V550L); RH4 et SCMC (lignées cellulaires de rhabdomyosarcome positives pour la fusion, avec surexpression de FGFR4); Ba/F3 TEL-FGFR4 (une lignée cellulaire hématopoïétique murine dépendante de l'interleukine-3, modifiée pour exprimer une fusion TEL-FGFR4 constitutivement active) |
Méthode de préparation | Les cellules ont été cultivées dans leurs milieux respectifs (par exemple, RPMI-1640 ou DMEM complémenté avec 10% de sérum foetal bovin) et traitées avec TAS-120 (0–20μM) pendant 72 heures. |
Conditions de réaction | 0–20μM; 72 heures |
Domaines d'application | TAS-120 a fortement inhibé la phosphorylation de FGFR4 et sa cible de signalisation aval ERK1/2 dans les cellules RMS559, de manière dose-dépendante. TAS-120 a diminué significativement la viabilité des cellules RMS559 (EC50= 0.48µM), qui portent la mutation activatrice de FGFR4, et a induit l'apoptose (activation de caspase 3/7). A l'inverse, les lignées cellulaires RH4 et SCMC, sans mutation activatrice, étaient sensiblement moins sensibles (valeurs d'EC50 de 6.64µM et 11.7µM, respectivement). |
| Expériences animales [2]: | |
Modèles animaux | Rats nus athymiques (nu/nu), rats immunodéficients combinés sévères (NOD-SCID) et rats porteurs de xénogreffes tumorales humaines (comprendre les modèles de cancer gastrique OCUM-2MD3, de myélome multiple KMS-11, de cancer du sein MFM-223, de cancer de la vessie RT-112/84 et de cancer du poumon H1581) |
Méthode de préparation | Les xénogreffes tumorales ont été établies par implantation sous-cutanée de cellules cancéreuses mélangées à Matrigel. Le traitement avec TAS-120 (0.15 à 5mg/kg) ou le véhicule témoin (0,5% d'hydroxypropyl méthylcellulose) a été initié par voie orale par gavage lorsque les tumeurs ont atteint une taille prédéterminée (>0.2cm³). |
Forme de dosage | 0.15-5mg/kg; par voie orale; une fois par jour pendant 14-27 jours |
Domaines d'application | L'administration orale de TAS-120 a entraîné une régression tumorale et une inhibition de la croissance significatives et dose-dépendantes dans divers modèles de xénogreffes tumorales humaines dépendantes de FGFR. La réduction tumorale était associée à une inhibition soutenue de la phosphorylation de FGFR et de ses voies de signalisation aval (ERK et Akt), proportionnelle à la dose administrée. Tous les schémas de dosage une fois par jour ont été bien tolérés, sans induire de perte de poids chez les rats. |
References: | |
| Cas No. | 1448169-71-8 | SDF | |
| Synonymes | TAS-120 | ||
| Canonical SMILES | O=C(C=C)N(C1)CC[C@@H]1N(N=C2C#CC3=CC(OC)=CC(OC)=C3)C4=C2C(N)=NC=N4 | ||
| Formula | C22H22N6O3 | M.Wt | 418.45 |
| Solubility | DMSO : ≥ 29 mg/mL (69.30 mM) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3898 mL | 11.9489 mL | 23.8977 mL |
| 5 mM | 478 μL | 2.3898 mL | 4.7795 mL |
| 10 mM | 239 μL | 1.1949 mL | 2.3898 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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