Linsitinib es un inhibidor dual de la kinase IGF-1R/IR potente, selectivo y biodisponible por vía oral, con los valores de IC50 de 0.035μM y 0.075μM, respectivamente [1]. Linsitinib inhibe la autofasforilación después de la unión de los moléculas que se unen cognados al IGF-1R e IR, y por lo tanto bloquea la activación inducida por IGF-I e IGF-II de las vías posteriores, como la señalización AKT y ERK[2]. Linsitinib se ha usado mucho en diferentes modelosa de células cancerosas y modelos de tumores de xenoinjertos para reducir el crecimiento tumoral[3].
In vitro, el tratameinto con Linsitinib durante 48h inhibió la proliferación de células KYSE150, células KYSE450, células KYSE510 y células TE-7 con valores de IC50 de 22.42μM, 8.524μM, 15.83μM y 5.669μM, respectivamente[4]. Un pretratamiento de 2 horas con 20μM Linsitinib inhibió la fosforilación de IGF-1Rβ inducida por IGF-1 en Tyr1135, la fosofrilación de Akt en Ser473 y la fosofrilación de ERK en fibroblastos orbitales (OFs) y redujo la secreción de ácido hialurónico[5]. El tratamiento de células NCI-H295R que expresan IGF-1R con 31.6125μg/ml Linsitinib durante 24h inhibió la proliferación e indujo la apoptosis, acompañado de una increcimiento en la actividad de la caspase-3/7[6].
In vivo, el tratamiento con Linsitinib mediante administración oral a una dosis de 60mg/kg/dñia durante 10 días resultó en la inhibición del crecimiento tumoral en ratones de xenoinjerto NCI-H292[7]. La administración intragñastrica de Linsitinib (50mg/kg/día) durante 3 días consecutivos redujo mucho la gravedad de las convulsiones, prolongó la demora de las convulsiones y redujo la densidad del potencia del electroencefalograma (EEG) en el modelo de rata de litio-pilocarpina[8]. La inyección intraperitoneal de Linsitinib (20mg/kg/día) 3 días antes de la lesión por isquemia-reperfusión (IR) mejoró la supervivencia de los ratones después de la lesión renal IR y redujo el daño tubulointersticial y la necrosis tubular [9].
References:
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[8] Jiang G, Wang S, Chen M, et al. Linsitinib (OSI-906) modulates brain energy metabolism and seizure activity in the lithium-pilocarpine rat model[J]. Acta Epileptologica, 2021, 3(1): 19.
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