Linsitinib은 효율적이고 선택성이 높고 경구 투여가 가능한 이중 IGF-1R/IR 키나제 억제제로 IGF-1R과 IR에 대한 IC50 값은 각각 0.035μM과 0.075μM이다. Linsitinib은 IGF-1R과 IR에 인지된 리간드가 결합한 후 자가 인산화를 억제해서 IGF-I와 IGF-II가 유도하는 하류 경로(예: AKT와 ERK 신호 전달)의 활성을 차단한다[2]. Linsitinib은 다양한 암세포 모델과 이종 이식 종양 모델에서 종양 성장을 억제하기 위해 일반적으로 사용되었다[3].
체외 실험에서 Linsitinib 처리 48시간은 KYSE150 세포, KYSE450 세포, KYSE510 세포 및 TE-7 세포의 증식을 억제하였고 각각의 IC50 값은 22.42μM, 8.524μM, 15.83μM 및 5.669μM이었다[4]. 20μM Linsitinib로 2시간 전처리하면 IGF-1이 유도하는 인산화 섬유아세포(OFs)에서 IGF-1Rβ의 Tyr1135에서의 인산화, Akt의 Ser473에서의 인산화 및 ERK의 인산화를 억제하고 투명질산 분비를 줄였다[5]. IGF-1R을 발현하는 NCI-H295R 세포에 31.6125μg/ml Linsitinib를 24시간 처리하면 증식이 억제되고 세포 사멸이 유도되고 시스테인-3/7 활성이 현저하게 증가함을 동반하였다[6].
체내 실험에서 경구 투여로 60mg/kg/일의 농도로 10일간 Linsitinib를 투여하면 NCI-H292 이종 이식 쥐의 종양 성장이 억제되었다[7]. 위관 투여로 50mg/kg/일의 농도로 3일 연속 Linsitinib를 투여하면 리튬-피로카르핀 쥐 모델에서 발작의 심각성이 현저하게 감소하고 발작 잠복기가 연장되고 뇌파(EEG) 파워 밀도가 감소하였다[8]. 허혈-재관류(IR) 손상 3일 전 복강 주사로 Linsitinib(20mg/kg/일)를 투여하면 쥐의 신장 IR 손상 후 생존률이 향상되고 신관 주변 조직 손상과 신관 괴사가 줄어든다[9].
References:
[1] Mulvihill M J, Cooke A, Rosenfeld-Franklin M, et al. Discovery of OSI-906: a selective and orally efficacious dual inhibitor of the IGF-1 receptor and insulin receptor[J]. Future medicinal chemistry, 2009, 1(6): 1153-1171.
[2] Wang Y J, Zhang Y K, Kathawala R J, et al. Repositioning of tyrosine kinase inhibitors as antagonists of ATP-binding cassette transporters in anticancer drug resistance[J]. Cancers, 2014, 6(4): 1925-1952.
[3] Ji Q S, Mulvihill M, Rosenfeld-Franklin M, et al. Preclinical characterization of OSI-906: a novel IGF-1R kinase inhibitor in clinical trials[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2007, 6(11_Supplement): C192-C192.
[4] Kang J, Guo Z, Zhang H, et al. Dual inhibition of EGFR and IGF-1R signaling leads to enhanced antitumor efficacy against esophageal squamous cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(18): 10382.
[5] Lee J Y, Lee S B, Yang S W, et al. Linsitinib inhibits IGF-1-induced cell proliferation and hyaluronic acid secretion by suppressing PI3K/Akt and ERK pathway in orbital fibroblasts from patients with thyroid-associated ophthalmopathy[J]. Plos one, 2024, 19(12): e0311093.
[6] Luffy M, Ganz A L, Wagner S, et al. Linsitinib inhibits proliferation and induces apoptosis of both IGF-1R and TSH-R expressing cells[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15: 1488220.
[7] McKinley E T, Bugaj J E, Zhao P, et al. 18FDG-PET predicts pharmacodynamic response to OSI-906, a dual IGF-1R/IR inhibitor, in preclinical mouse models of lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(10): 3332-3340.
[8] Jiang G, Wang S, Chen M, et al. Linsitinib (OSI-906) modulates brain energy metabolism and seizure activity in the lithium-pilocarpine rat model[J]. Acta Epileptologica, 2021, 3(1): 19.
[9] Lyon A, Agius T, Macarthur M R, et al. Dietary or pharmacological inhibition of insulin-like growth factor-1 protects from renal ischemia-reperfusion injury in mice[J]. iScience, 2024, 27(12).