ML-290 es el primer agonista alostérico sesgado de molécula pequeña potente, selectivo y metabólicamente estable del receptor de relaxina RXFP1, con un valor EC50 de 94nM[1,2]. ML-290 es metabólicamente estable y se usa comúnmente en la investigación sobre fibrosis y enfermewdades relacionadas con la inflamación, como la enfermedad renal crónica y la fibrosis herpática [2,3].
In vitro, el tratamiento de fibroblastos cardíacos humanos (HCF) con ML-290 (1μM) durante 72h promovió la expresión de MMP-2 e inhibió la fosforilación inducida por TGF-β1 de Smad2 y Smad3[1]. En células estrelladas herpáticas (HSCs) humanas, el tratamiento con ML-290 (5μM) durante 72h redujo la expresión del gen COL1A1 mientras aumentaba la expresión de MMP1 y PPARGC1A[4]. En las células LX-2, un tratamiento de 24h con ML-290 (100μM) redujo la expresión de RXFP1 mRNA en 9.8 ± 6.4-fold[5]. En las células HEK293T transfectadas transitoriamente con dos variantes del receptor RXFP1 de conejo (R1-RXFP1 y R2-RXFP2), el tratamiento ML-290 (5μM) durante 60 minutos estimuló efectivamente la producción de cAMP, aunque con menor potencia en comparación con su efecto en RXFP1 humano[6].
In vivo, una sola inyección intraperitoneal de ML-290 (37mg/kg) simultáneamente con CCl4 en ratones humanozados hRXFP1/hRXFP1 suprimió significativamente la regulación ascendente de los genes profibróticos (Acta2, Col1a1 y Tgfb1) en el hígado a las 20h posteriores al tratamiento[4]. La administración intravenosa de ML-290 (100μg/25 g de peso corporal) en ratones hembras humanizados hRXFP1/hRXFP1 aumentó significativamente la frecuencia cardíaca dentro de los 26-40 minutos después de la inyección[7]. En un modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO), la inyección intraperitoneal de ML-290 (30mg/kg; una vez al día) durante 5 días en rastones humanizados hRXFP1/hRXFP1 redujo significativamente la apoptosis renal e inhibió la actividad de Erk1/2[8].
References:
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