R243 es un inhibidor del receptor CCR8 que frena las vías de señalización activadas por CCL1, su ligando endógeno[1-2]. Se utiliza sobre todo en estudios de enfermedades inmunes e inflamatorias[3].
En cultivos celulares, R243 (10µM) durante 24 horas redujo mucho la migración quimiotáctica por CCL1 (10ng/mL) en macrófagos RAW264.7 y macrófagos derivados de médula ósea de ratón. Aunque su efecto inhibidor en monocitos humanos THP-1 no fue muy notable[4]. En macrófagos peritonales de ratón estimulados con LPS (100ng/mL), R243 (0–10µM) durante 24 horas bajó la secreción de TNF-α, IL-6 e IL-10. También redujo la fosofrilación de las vías JNK y NF-κB[5].
En animales, en un modelo de fibrosis peritoneal, R243 a 1.0mg/kg inyectado tres veces por semana durante 28 días alivió mucho la inflamación y fibrosis peritoneales inducidas por gluconato de clorhexidina. Lo notamos en menor grosor peritoneal, menos deposición de colágeno y menos infiltracción de macrófagos[6]. En pruebas de hiperalfgesia térmica, R243 entre 0.3–1mg/kg inyectado 30 minutos antes de CCL1 frenó de forma dosis-dependiente la analgesia sistémica provocada por CCL1 (10µg/kg)[7].
References:
[1] Berenguer J, Lagerweij T, Zhao XW, et al. Glycosylated extracellular vesicles released by glioblastoma cells are decorated by CCL18 allowing for cellular uptake via chemokine receptor CCR8. J Extracell Vesicles. 2018 Mar 13;7(1):1446660.
[2] García-Domínguez M, González-Rodríguez S, Hidalgo A, et al. Kappa-opioid receptor-mediated thermal analgesia evoked by the intrathecal administration of the chemokine CCL1 in mice. Fundam Clin Pharmacol. 2021 Dec;35(6):1109-1118.
[3] Ding H, Xu X, Zhu Y, et al. Inhibition of Alkbh5 Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Lung Injury by Promoting Ccl1 m6A and Treg Recruitment. Cell Prolif. 2025 Sep;58(9):e70032.
[4] Geervliet E, Arora S, Donohue D, et al. Design, molecular characterization and therapeutic investigation of a novel CCR8 peptide antagonist that attenuates acute liver injury by inhibiting infiltration and activation of macrophages. Acta Pharm Sin B. 2025 Apr;15(4):2114-2133.
[5] Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, et al. Chemokine receptor CCR8 is required for lipopolysaccharide-triggered cytokine production in mouse peritoneal macrophages. PLoS One. 2014 Apr 8;9(4):e94445.
[6] Lee Y, Lee J, Park M, et al. Inflammatory chemokine (C-C motif) ligand 8 inhibition ameliorates peritoneal fibrosis. FASEB J. 2023 Jan;37(1):e22632.
[7] García-Domínguez M, Aguirre A, Lastra A, et al. The Systemic Administration of the Chemokine CCL1 Evokes Thermal Analgesia in Mice Through the Activation of the Endocannabinoid System. Cell Mol Neurobiol. 2019 Nov;39(8):1115-1124.