R243는 CCR8의 내인성 리간드인 CCL1에 의해 유발되는 신호 전달 경로를 억제하는 CCR8 수용체 억제제이다. R243은 주로 면역 및 염증 질환 관련 연구에 활용된다[3].
체외 실험에서 R243 (10µM)으로 24시간 처리한 쥐 RAW264.7 대식세포 및 골수 유래 대식세포 (BMDMs)는 CCL1 유도(10ng/mL) Transwell 이동 분석에서 CCL1 매개 화학적 이동을 현저하게 억제하였지만 인간 THP-1 단핵구 이동에 대한 억제 효과는 유의하지 않았다[4]. LPS(100ng/mL)로 자극된 쥐 복강 대식세포(PMφ)를 R243(0–10µM)으로 24시간 처리하였을 때 R243은 TNF-α, IL-6 및 IL-10의 분비를 현저하게 억제하고 JNK 및 NF-κB 신호 전달 경로의 인산화 수준을 감소시켰다[5].
체내 실험에서 복막 섬유증 쥐 모델에서 R243(1.0mg/kg; 주당 3회 복강 내 주사, 28일간)은 CCR8 수용체를 기능적으로 억제해서 클로르헥시딘 글루코네이트 유도 복막 염증 및 섬유화를 현저하게 완화하였다. 이는 복막 두께 감소, 콜라겐 침착 감소 및 대식세포 침윤 감소로 입증되었다[6]. 열통각과민 시험 모델에서R243(0.3–1mg/kg; CCL1 투여 30분 전 복강 내 주사)은 용량 의존적으로 CCL1(10µg/kg) 유도 전신성 열 진통 효과를 억제하였다[7].
References:
[1] Berenguer J, Lagerweij T, Zhao XW, et al. Glycosylated extracellular vesicles released by glioblastoma cells are decorated by CCL18 allowing for cellular uptake via chemokine receptor CCR8. J Extracell Vesicles. 2018 Mar 13;7(1):1446660.
[2] García-Domínguez M, González-Rodríguez S, Hidalgo A, et al. Kappa-opioid receptor-mediated thermal analgesia evoked by the intrathecal administration of the chemokine CCL1 in mice. Fundam Clin Pharmacol. 2021 Dec;35(6):1109-1118.
[3] Ding H, Xu X, Zhu Y, et al. Inhibition of Alkbh5 Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Lung Injury by Promoting Ccl1 m6A and Treg Recruitment. Cell Prolif. 2025 Sep;58(9):e70032.
[4] Geervliet E, Arora S, Donohue D, et al. Design, molecular characterization and therapeutic investigation of a novel CCR8 peptide antagonist that attenuates acute liver injury by inhibiting infiltration and activation of macrophages. Acta Pharm Sin B. 2025 Apr;15(4):2114-2133.
[5] Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, et al. Chemokine receptor CCR8 is required for lipopolysaccharide-triggered cytokine production in mouse peritoneal macrophages. PLoS One. 2014 Apr 8;9(4):e94445.
[6] Lee Y, Lee J, Park M, et al. Inflammatory chemokine (C-C motif) ligand 8 inhibition ameliorates peritoneal fibrosis. FASEB J. 2023 Jan;37(1):e22632.
[7] García-Domínguez M, Aguirre A, Lastra A, et al. The Systemic Administration of the Chemokine CCL1 Evokes Thermal Analgesia in Mice Through the Activation of the Endocannabinoid System. Cell Mol Neurobiol. 2019 Nov;39(8):1115-1124.