SPD304 actúa como inhibidor selectivo del factor de necrosis tumoral alfa, o TNF-α. Su valor de IC50 es de 22μM[1]. Esta molécula hace que los trímeros de TNF se separen. De esta manera, impide que la citocina se una a sus receptores celulares[2]. Se suele emplear para bloquear la ruta TNF-α/NF-κB/CUL4B y detener el ciclo celular en la fase S [3].
Al tratar células SPD304 con 30µM durante 24 horas, se observa una marcada muerte celular[4]. Una concentración de 25µM aplicada durante el mismo lapso reduce la actividad del TNFα y disminuye la viabilidad de las células L929[5]. Las células GH3 expuestas a 8µM del compuesto durante 48 horas dejan de elevar las proteínas de la ruta MAPK por acción del TNFα. También se frena su capacidad de multiplicar, moverse e invadir teidos[6]. Si se preincuban fibroblastos dérmicos humanos con 1µM de SPD304 durante 24 horas, bajan los niveles de IL-8 e IL-6 en estas células (HDFs)[7].
En ratones con insuficiencia cardíaca, se administró SPD304 mediante inyección intraventricular cerebral. Se utilizan 5µg del compuesto disuelto en 10µl de líquido cefalorraquídeo artificial con un 5% de DMSO, y la aplicación duró cinco minutos. El tratamiento neutralizó el aumento de la presión arterial, la aceleración del ritmo cardíaco y el aumento de la actividad simpática renal provocados por la enzima convertidora del TNF-α (TACE)[8].
References:
[1] He M M, Smith A S, Oslob J D, et al. Small-molecule inhibition of TNF-α[J]. Science, 2005, 310(5750): 1022-1025.
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[3] Zhang C, Chen B, Jiang K, et al. Activation of TNF‐α/NF‐κB axis enhances CRL 4 BDCAF 11 E3 ligase activity and regulates cell cycle progression in human osteosarcoma cells[J]. Molecular oncology, 2018, 12(4): 476-494.
[4] Shen Q, Zhang C, Liu H, et al. De novo design of helical peptides to inhibit tumor necrosis factor-α by disrupting its trimer formation[J]. MedChemComm, 2016, 7(4): 725-729.
[5] Mascret A, Mouhsine H, Attia G, et al. New contributions to the drug profile of TNFα inhibitor SPD304: Affinity, selectivity and ADMET considerations[J]. European Journal of Pharmacology, 2021, 907: 174285.
[6] Wu X, Gong L, Li B, et al. TNF‐α can promote membrane invasion by activating the MAPK/MMP9 signaling pathway through autocrine in bone‐invasive pituitary adenoma[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30(5): e14749.
[7] Javaid N, Patra M C, Cho D E, et al. An orally active, small-molecule TNF inhibitor that disrupts the homotrimerization interface improves inflammatory arthritis in mice[J]. Science Signaling, 2022, 15(759): eabi8713.
[8] Yu Y, Cao Y, Bell B, et al. Brain TACE (tumor necrosis factor-α–converting enzyme) contributes to sympathetic excitation in heart failure rats[J]. Hypertension, 2019, 74(1): 63-72.