SPD304은 종양괴사인자 α(TNF-α)의 선택적 억제제로 IC50 값이 22μM이다. SPD304은 TNF 삼량체의 해리를 촉진하고 TNF와 관련 수용체의 상호 작용을 차단한다[2]. SPD304은 TNF-α/NF-κB/CUL4B 경로를 차단해서 S기 세포 주기 정지를 유도하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 30µM SPD304를 24시간 처리하면 HEK293T 세포 사멸을 현저하게 유도하였다[4]. 25µM SPD304를 24시간 처리하면 TNFα 활성을 현저하게 억제하고 L929 세포 생존력을 감소시켰다[5]. 8µM SPD304로 GH3 세포를 48시간 처리하면 TNFα에 의해 유도된 MAPK 경로 단백질의 상향 조절이 억제되고 세포 증식, 이동 및 침윤이 억제되었다[6]. 1µM SPD304로 24시간 전배양하면 인간 진피 섬유아세포 (HDFs)에서 IL-8 및 IL-6 수준이 현저하게 억제되었다[7].
체내 실험에서 뇌실 내 주사를 통해 SPD304 (5µg; 5% DMSO를 함유한 10µl 인공 뇌척수액에 녹임)를 5분간 투여하면 심부전 쥐에서 TACE (TNF-α 전환 효소)에 의해 유도된 혈압 상승, 심박수 증가 및 신경 교감신경 활성의 증가를 억제하였다[8].
References:
[1] He M M, Smith A S, Oslob J D, et al. Small-molecule inhibition of TNF-α[J]. Science, 2005, 310(5750): 1022-1025.
[2] Alexiou P, Papakyriakou A, Ntougkos E, et al. Rationally designed less toxic SPD‐304 analogs and preliminary evaluation of their TNF inhibitory effects[J]. Archiv der Pharmazie, 2014, 347(11): 798-805.
[3] Zhang C, Chen B, Jiang K, et al. Activation of TNF‐α/NF‐κB axis enhances CRL 4 BDCAF 11 E3 ligase activity and regulates cell cycle progression in human osteosarcoma cells[J]. Molecular oncology, 2018, 12(4): 476-494.
[4] Shen Q, Zhang C, Liu H, et al. De novo design of helical peptides to inhibit tumor necrosis factor-α by disrupting its trimer formation[J]. MedChemComm, 2016, 7(4): 725-729.
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[6] Wu X, Gong L, Li B, et al. TNF‐α can promote membrane invasion by activating the MAPK/MMP9 signaling pathway through autocrine in bone‐invasive pituitary adenoma[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30(5): e14749.
[7] Javaid N, Patra M C, Cho D E, et al. An orally active, small-molecule TNF inhibitor that disrupts the homotrimerization interface improves inflammatory arthritis in mice[J]. Science Signaling, 2022, 15(759): eabi8713.
[8] Yu Y, Cao Y, Bell B, et al. Brain TACE (tumor necrosis factor-α–converting enzyme) contributes to sympathetic excitation in heart failure rats[J]. Hypertension, 2019, 74(1): 63-72.