DS2 est un modulateur allostérique positif nouveau et sélectif des récepteurs GABAA qui contiennent la sous-unité δ. Il améliore le fonctionnement des récepteurs δ-GABAA extrasynaptiques par voie d'augmenter leur réponse maximale à GABA, tout en agissant par un site encore inconnu à fournit une sélectivité vis-à-vis de la sous-unité du récepteur[1-2]. DS2 est utilisé à étudier le rôle des récepteurs δ-GABAA extrasynaptiques, notamment dans la récupération après AVC[3-4].
Les cellules HEK293 exprimant de façon stable la sous-unité δ humaine ont été incubées in vitro avec DS2 (1–5μM) et GABA (EC₂₅–₃₅) à mesurer la réponse en courant. DS2 a potentialisé sélectivement la réponse en courant ou le signal de fluorescence des récepteurs δ-GABAA (α₄β₁δ et α₄β₃δ)[5]. Sur les neurones ventrobasaux (VB) du thalamus de rats et des cellules granulaires du cervelet (CGC), on a pré-traité les cellules avec DS2 (3-10µM) pendant 30 secondes avant l'enregistrement, en présence de GABA ambiant. DS2 a clairement renforcé le courant inhibiteur tonique médié par les récepteurs GABAA qui contiennent la sous-unité δ[6].
In vivo, on a testé DS2 sur les rats AppNL-F KI AD âgés de 12 à 16 mois. On a administré DS2 (1-4mg/kg) par injection intra-péritonéale, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. DS2 a significativement réduit les comportements de type anxieux, a normalisé l'expression des récepteurs δ-GABAA[7]. Chez les rats mâles G57BL/6J après AVC, on a injecté DS2 (0.1-4mg/kg) par voie intra-péritonéale à deux reprises, 1h et 24h après l'attaque. DS2 a significativement réduit le volume de l'infarctus, amélioré la fonction motrice dans les tests de marche sur grille et de cylindre, diminué le taux de cytokines pro-inflammatoires circulantes (TNF-α, IL-6, IL-17)[8].
References:
[1] Lee HJ, Absalom NL, Hanrahan JR, et al. A pharmacological characterization of GABA, THIP and DS2 at binary α4β3 and β3δ receptors: GABA activates β3δ receptors via the β3(+)δ(-) interface. Brain Res. 2016 Aug 1;1644:222-30.
[2] Jensen ML, Wafford KA, Brown AR, et al. A study of subunit selectivity, mechanism and site of action of the delta selective compound 2 (DS2) at human recombinant and rodent native GABA(A) receptors. Br J Pharmacol. 2013 Mar;168(5):1118-32.
[3] Jensen NN, Wilhelmsen KS, Jensen MH, et al. Exploring the DS2 Scaffold for GABAA Receptor Modulation: Progress toward the Development of a GABAA δ-Subunit Preferring Negative Allosteric Modulator. J Med Chem. 2026 Feb 26;69(4):3811-3832.
[4] Rostrup F, Falk-Petersen CB, Harpso E K, et al. Structural Determinants for the Mode of Action of Imidazopyridine DS2 at δ-Containing γ-Aminobutyric Acid Type A Receptors. J Med Chem. 2021 Apr 22;64(8):4730-4743.
[5] Falk-Petersen CB, Søgaard R, Madsen KL, et al. Development of a Robust Mammalian Cell-based Assay for Studying Recombinant α4 β1/3 δ GABAA Receptor Subtypes. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 Aug;121(2):119-129.
[6] Wafford KA, van Niel MB, Ma QP, et al. Novel compounds selectively enhance delta subunit containing GABA A receptors and increase tonic currents in thalamus. Neuropharmacology. 2009 Jan;56(1):182-9.
[7] Zhang W, Liu T, Li J, et al. Decreased extrasynaptic δ-GABAA receptors in PNN-associated parvalbumin interneurons correlates with anxiety in APP and tau mouse models of Alzheimer's disease. Br J Pharmacol. 2024 Oct;181(20):3944-3975.
[8] Neumann S, Boothman-Burrell L, Gowing EK, et al. The Delta-Subunit Selective GABA A Receptor Modulator, DS2, Improves Stroke Recovery via an Anti-inflammatory Mechanism. Front Neurosci. 2019 Oct 29;13:1133.