SR 18292

SR 18292 est un inhibiteur du coactivateur-1α (PGC-1α) du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ), qui favorise l'acétylation du PGC-1α, inhibe l'expression des gènes gluconéogéniques et réduit la production de glucose dans les hépatocytes^[1]. SR 18292 renforce l'interaction entre l'histone acétyltransférase (GCN5) et le PGC-1α, ce qui entraîne une augmentation de l'acétylation du PGC-1α [2]. SR 18292 réduit la fonction mitochondriale et l'expression des paramètres de la biogenèse mitochondriale (PGC-1α, NRF2, Tfam) [3].

In vitro, le traitement à SR 18292 (12,5-200μM) de cellules adhérentes de mélanome A375 et WM115 pendant 48h a réduit de manière dose-dépendante la viabilité cellulaire, la formation de colonies et la migration, et a inhibé la capacité de formation de sphères de cellules de mélanome et l'enrichissement de l'ABCG2[4]. Le traitement à SR 18292 (10, 20 μM) de cellules souches mésenchymateuses humaines dérivées de la moelle osseuse (hMSC) a significativement inhibé le niveau protéique de PGC-1α et augmenté le niveau protéique de GLUT1, et augmenté le taux d'absorption du glucose et le taux de production de lactate des hMSC[5]. Le traitement des cellules NK par SR 18292 (20 μM) pendant 48 h ou 10 jours a inversé l'augmentation de l'IFNγ cellulaire, de la masse mitochondriale, du potentiel membranaire et de l'absorption de glucose induite par l'acide docosahexaénoïque (DHA)[6].

In vivo, SR 18292 (10 mg/kg/jour) a été traité par injection intrapéritonéale chez des souris atteintes de drépanocytose pendant 4 semaines, ce qui a réduit de manière significative le nombre d'érythrocytes et de réticulocytes irréversiblement drépanocytaires dans le sang périphérique des souris et a amélioré la survie des érythrocytes[7]. SR 18292 (30 μg) a été traité par injection intrathécale chez des rats présentant un modèle de douleur neuropathique (PINP), et a partiellement éliminé l'effet analgésique du formotérol sur le PINP[8].

References:
[1] Sharabi K, Lin H, Tavares C D J, et al. Selective chemical inhibition of PGC-1α gluconeogenic activity ameliorates type 2 diabetes[J]. Cell, 2017, 169(1): 148-160. e15.
[2] Yang Y N, Zhang M Q, Yu F L, et al. Peroxisom proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α in neurodegenerative disorders: A promising therapeutic target[J]. Biochemical Pharmacology, 2023: 115717.
[3] Xie K, Wang Y, Yin L, et al. Hydrogen gas alleviates sepsis-induced brain injury by improving mitochondrial biogenesis through the activation of PGC-α in mice[J]. Shock, 2021, 55(1): 100-109.
[4] Fontana F, Macchi C, Anselmi M, et al. PGC1-α-driven mitochondrial biogenesis contributes to a cancer stem cell phenotype in melanoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2024, 1870(1): 166897.
[5] Jiang B, Huang L, Tian T, et al. IRX5 promotes adipogenesis of hMSCs by repressing glycolysis[J]. Cell Death Discovery, 2022, 8(1): 204.
[6] Wu S, Peng H, Li S, et al. The ω-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid enhances NK-cell antitumor effector functions[J]. Cancer Immunology Research, 2024, 12(6): 744-758.
[7] Sun Y, Benmhammed H, Al Abdullatif S, et al. PGC-1α agonism induces fetal hemoglobin and exerts antisickling effects in sickle cell disease[J]. Science Advances, 2024, 10(31): eadn8750.
[8] Chen N, Ge M M, Li D Y, et al. β2-adrenoreceptor agonist ameliorates mechanical allodynia in paclitaxel-induced neuropathic pain via induction of mitochondrial biogenesis[J]. Biomedicine & pharmacotherapy, 2021, 144: 112331.