PCO371 |
カタログ番号GC32415
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PCO371はPTHR1の経口活性の小分子完全アゴニストであり、PTH1RとGsタンパク質の細胞内界面に結合する。
Products are for research use only. Not for human use. We do not sell to patients.
Cas No.: 1613373-33-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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PCO371はPTHR1の経口活性の小分子完全アゴニストであり、PTH1RとGsタンパク質の細胞内界面に結合する[1-2]。PCO371は、副甲状腺機能低下症などのPTH関連疾患の研究に使える[3]。
In vitro（体外）実験で、ヒトPTH1Rを発現するCOS-7細胞、ラット内因性PTH1Rを発現するUMR-106ラット骨肉腫細胞をPCO371（0.1nM–0.1mM）で20分間または6時間刺激した。PCO371は用量依存的に細胞内cAMPの産生を刺激し、ホスホリパーゼCシグナル伝達経路を活性化した。PCO371は、Fos、オステオカルシンとRANKLのmRNA発現を用量依存的に増やし、オステオプロテゲリンとスクレロスチンのmRNA発現を減らした[4]。PCO371（10nM–100μM）で、ヒト副甲状腺ホルモン1受容体（hPTHR1）を安定的に発現するLLC-PK1細胞を5-120分間処理した。PCO371は受容体を濃度依存的に活性化し、細胞内cAMPの産生を増やした[5]。
In vivo（体内）実験で、PCO371（30mg/kg、経口投与；毎日一回）を32週齢の卵巣摘出ラットに、12週間投与した。PCO371は、骨代謝マーカーを著しく増やした。PCO371は、骨密度と骨強度の改善における効果は限られていた[4]。PCO371（30mg/kg）を甲状腺副甲状腺摘出（TPTX）ラットに単回経口投与した。PCO371は、マウスで、血清カルシウムの濃度を著しく増やし、血清リン酸の濃度を低下させた[5]。
References:
[1] Zhao LH, He Q, Yuan Q, et al. Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist. Nature. 2023 Sep;621(7979):635-641.
[2] Kobayashi K, Kawakami K, Kusakizako T, et al. Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist. Nature. 2023 Jun;618(7967):1085-1093.
[3] Nishimura Y, Esaki T, Isshiki Y, et al. Synthesis and Biological Evaluations of Novel Human Parathyroid Hormone 1 Receptor (hPTHR1) Agonists Bearing Bicyclic Aromatic Moiety. ChemMedChem. 2024 Mar 1;19(5):e202300589.
[4] Tamura T, Noda H, Joyashiki E, et al. Identification of an orally active small-molecule PTHR1 agonist for the treatment of hypoparathyroidism. Nat Commun. 2016 Nov 18;7:13384.
[5] Nishimura Y, Esaki T, Isshiki Y, et al. Lead Optimization and Avoidance of Reactive Metabolite Leading to PCO371, a Potent, Selective, and Orally Available Human Parathyroid Hormone Receptor 1 (hPTHR1) Agonist. J Med Chem. 2020 May 28;63(10):5089-5099.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | COS-7細胞（サル腎臓線維芽細胞様細胞株）、UMR-106細胞（ラット骨肉腫細胞株） |
準備方法 | COS-7細胞をトランスフェクトして、ヒトPTHR1（hPTHR1）を発現した。BSAとホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXを含有するアッセイ培地で、細胞をPCO371（0.1nM–0.1mM）で処理した。内因性ラットPTHR1を発現するUMR-106細胞を、cAMP測定のために、似たようなアッセイ培地でPCO371で処理し、または遺伝子発現分析の為に、0.2% BSAを含有するDMEMで処理した。 |
反応条件 | 0.1nM–0.1mM；20分間または6時間 |
アプリケーション | hPTHR1を発現するCOS-7細胞で、PCO371はcAMPの産生を用量依存的に刺激し（EC₅₀=2.4μM）、ホスホリパーゼCシグナル伝達経路をも活性化した（EC₅₀=17μM）。UMR-106細胞で、PCO371はcAMPの産生を誘発し、骨関連のmRNAの発現を変えた。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | 甲状腺副甲状腺摘出された（TPTX）ラット |
準備方法 | 血清カルシウムのレベルが<8.0mg/dLのTPTXラットには、PCO371（30mg/kg）を単回経口投与した。投与の直前、そして0.5、1、2、4、6、10と24時間後に、頸静脈から採血し、血清カルシウムとリン酸レベルを測定した。 |
投与形態 | 30mg/kg；経口投与；単回投与 |
アプリケーション | PCO371を単回経口投与したところ、血清カルシウムの濃度が用量依存的に向上し、血清リン酸の濃度が低下した。PCO371のカルシウム上昇作用の持続時間は、そのリード化合物やhPTH(1-34)の単回皮下投与よりも長かった。 |
References: | |
| Cas No. | 1613373-33-3 | SDF | |
| Canonical SMILES | FC(F)(F)OC1=CC=C(C2=NC3(CCN(S(CCC4=C(C)C=C(N5C(NC(C5(C)C)=O)=O)C=C4C)(=O)=O)CC3)C(N2)=O)C=C1 | ||
| Formula | C29H32F3N5O6S | M.Wt | 635.65 |
| 溶解度 | DMSO: 125 mg/mL (196.65 mM) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.5732 mL | 7.866 mL | 15.7319 mL |
| 5 mM | 314.6 μL | 1.5732 mL | 3.1464 mL |
| 10 mM | 157.3 μL | 786.6 μL | 1.5732 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >95.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
Average Rating: 5 (Based on Reviews and 22 reference(s) in Google Scholar.)