666-15

666-15 es un inhibidor selectivo de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB) con un valor de IC50 de 0.081±0.04μM[1]. 666-15 también inhibe la expresión de genes objetivo endógenos de CREB, a saber, el nivel de transcripción de la proteína relacionada con el receptor nuclear 1 (Nurr1/NR4A2)[1]. CREB es un factor de transcripción nuclear que puede ser activado por una variedad de señales extracelulares (incluidos factores de crecimiento y hormonas)[2]. 666-15 bloquea el efecto neuroprotector del inhibidor de necrosis necrotizing inhibitor 1 (nec-1), que es un inhibidor específico y efectivo de la necroptosis[3].

In vitro, el tratamiento de miocitos cardiacos de recién nacidos de rata (NRCMs) con 666-15 (1µM) durante 2 horas inhibió efectivamente la fosforilación de CREB inducida por fenilefrina, pero no tuvo un efecto significativo en la fosforilación de p38[4]. El tratamiento de condrocitos de cobayas envejecidas con 666-15 (0-500nM) redujo significativamente el nivel de proteína de p-CREB1 y aumentó la viabilidad celular[5]. El tratamiento con 666-15 (0-10µM) de células HEK293T transfectadas con diferentes factores de transcripción durante 5-7 horas mostró poca o ninguna inhibición de la transcripción génica mediada por Gal4-MLL, Gal4-c-Myb, Gal4-TEAD4/YAP1 y el factor de respuesta sérica (SRF)[6].

In vivo, 666-15 (10mg/kg) se inyectó intraperitonealmente en ratones trasplantados con células de cáncer de mama triple negativo (TNBC) e inhibió el crecimiento del cáncer de mama. La combinación con docetaxel (DOC) mostró mejores efectos y no tuvo un efecto significativo en el peso corporal de los ratones[7].

References:
[1] Xie F, Li B X, Kassenbrock A, et al. Identification of a potent inhibitor of CREB-mediated gene transcription with efficacious in vivo anticancer activity[J]. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(12): 5075-5087.
[2] Shaywitz A J, Greenberg M E. CREB: a stimulus-induced transcription factor activated by a diverse array of extracellular signals[J]. Annual review of biochemistry, 1999, 68(1): 821-861.
[3] Yang C, Li T, Xue H, et al. Inhibition of necroptosis rescues SAH-induced synaptic impairments in hippocampus via CREB-BDNF pathway[J]. Frontiers in neuroscience, 2019, 12: 990.
[4] Zhang B, Zhang P, Tan Y, et al. C1q-TNF-related protein-3 attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by suppressing the p38/CREB pathway and p38-induced ER stress[J]. Cell death & disease, 2019, 10(7): 520.
[5] Wang Y, Wu Z, Yan G, et al. The CREB1 inhibitor 666-15 maintains cartilage homeostasis and mitigates osteoarthritis progression[J]. Bone & Joint Research, 2024, 13(1): 4-18.
[6] Li B X, Gardner R, Xue C, et al. Systemic inhibition of CREB is well-tolerated in vivo[J]. Scientific Reports, 2016, 6(1): 34513.
[7] Qin Y, Chen W, Jiang G, et al. Interfering MSN-NONO complex-activated CREB signaling serves as a therapeutic strategy for triple-negative breast cancer. Sci Adv 6: eaaw9960[J]. 2020.