TM5441 |
Catalog No.GC18173
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TM5441 es un inhibidor biodisponible por vía oral del inhibidor activador del plasminógeno-1 (PAI-1), tiene valores de IC50 entre 13.9 y 51.1μM e induce apoptosis intrínseca en varias líneas de células de cáncer humano
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Cas No.: 1190221-43-2
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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TM5441 es un inhibidor biodisponible por vía oral del inhibidor activador del plasminógeno-1 (PAI-1), tiene valores de IC50 entre 13.9 y 51.1μM e induce apoptosis intrínseca en varias líneas de células de cáncer humano[1]. TM5441 también exhibe actividades antifibróticas y antitumorales a través de la supresión de las vías de señalización mediadas por PAI-1 [2]. TM5441 atenúa la hipertensión cardíaca y la senescencia vascular inducidas por éster de metilo Nω-nitro-l-arginine[3].
Tanto en las célulazs HT1080 como en HCT116, el tratamiento con TM5441 (25-100μM; 48h) aumentó la actividad de la Caspase 3/7 de manera dependiente de la dosis y aumentó la apoptosis en las células HT1080 y HCT116 [1].TM5441(20μM; 4h) inhibió la regulación a la baja de los genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, como PGC-1α, mtDNA, TFAM, NRF1 y NRF2, y la acumulación de lípidos en células HepG2[4]. En los cardiomiocitos, TM5441(10μM; 24h) ejerce su efecto inhibitorio sobre la senescencia celular inducida por doxorrubicina al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno, inducir antioxidantes como la catalasa e inhibir la senescencia inducida por el estrés[5]. En las células epiteliales tubulares proximales de ratón, TM5441(10μM; 4h) inhibe la expresión de mRNA inducida por PAI-1 de marcadores de fibrosis e inflamación y también invierte la inhibición de la actividad de la plasmina inducida por PAI-1[6].
En un modelo de envejecimiento vascular inducido por L-NAME, TM5441 (20mg/kg; po; 8 semanaks) previno la hipertensión inducida por L-NAME, la hipertrofia cardíaca y la fibrosis periaórtica en ratas. Redujo la expresión arterial de p16Ink4a y mantuvo la longitud de los telómeros [3]. En un modelo de enfermedad del hígado graso no alcohólico inducido por una dieta alta en grasas, el tratamiento temprano con TM5441 (20mg/kg; po; 10 semanas) evitó la esteatosis hepática inducida por HFD y redujoi la expresión de los genes relacionados con la lipogénesis Acc1, Scd1, Cd36 y PPARγ [4]. En un modelo de dieta alta en grasa para ratones, TM5441 (20mg/kg; po; 10 semnas) impidió el aumento de peso inducido por la dieta alta en grasas (HFD) y la resistencia sistémica a la insulina. TM5441 normalizó la desregulación inducida por HFD de la fosforilación de JNK y Akt, al tiempo que atenuó la infiltración de macrófagos inducida por HFD y aumentó la expresión de citoquinas proinflamatorias, como la sintasa de óxido nítrico inducible[7]. En un modelo de dieta alta en grasas, TM5441 (15mg/kg; po; 35d) inhibió la activación del activador-1 del plasminógeno en ratones, alivió la resistencia a la leptina hipotalámica y redujo el aumento de peso inducido por una dieta alta en grasas[8].
References:
[1]. Placencio V R, Ichimura A, Miyata T, et al. Small molecule inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 elicit anti-tumorigenic and anti-angiogenic activity[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0133786.
[2]. Abd Aziz Ibrahim T F, Uno T, Terada T, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 promotes immune evasion in tumors by facilitating the expression of programmed cell death-ligand[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15.
[3]. Boe A E, Eren M, Murphy S B, et al. The PAI-1 antagonist TM5441 attenuates L-NAME-induced hypertension and vascular senescence[J]. Circulation, 2013, 128(21): 2318.
[4]. Lee S M, Dorotea D, Jung I, et al. TM5441, a plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor, protects against high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease[J]. Oncotarget, 2017, 8(52): 89746.
[5]. Ghosh A K, Rai R, Park K E, et al. A small molecule inhibitor of PAI-1 protects against doxorubicin-induced cellular senescence[J]. Oncotarget, 2016, 7(45): 72443.
[6]. Jeong B Y, Uddin M J, Park J H, et al. Novel plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors prevent diabetic kidney injury in a mouse model[J]. PloS one, 2016, 11(6): e0157012. [2].
[7]. Piao L, Jung I, Huh J Y, et al. A novel plasminogen activator inhibitor‐1 inhibitor, TM5441, protects against high‐fat diet‐induced obesity and adipocyte injury in mice[J]. British journal of pharmacology, 2016, 173(17): 2622-2632.
[8]. Hosaka S, Yamada T, Takahashi K, et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 activation suppresses high fat diet-induced weight gain via alleviation of hypothalamic leptin resistance[J]. Frontiers in Pharmacology, 2020, 11: 943.
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células HepG2, células de hepatoma humana |
Método de preparación | Las células HepG2, células de hepatoma humana, se mantuvieron en el Medio de Águila Modificado de Dulbecco, suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 100U/mL de penicilina, 100μg/mL de estreptomicina y 44mM de NaHCO3 a 37°C en 5% de CO2 humidificado. Las células detenidas y sincronizadas por crecimiento se expusieron con 50ng/mL factor de necrosis tumoral-α/TNF-α o 25 y 50nM recombinante de ratón PAI-1 en presencia y ausencia de 20μM TM5441. TM5441 se añadió 4 horas antes de la estimulación de TNF-α o PAI-1. |
Condiciones de reacción | 20μM; 4h |
Áreas de aplicación | TM5441 inhibió la regulación a la baja de los genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, como PGC-1α, mtDNA, TFAM, NRF1 y NRF2, y la acumulación de lípidos en las células HepG2. |
| Experimentos con animales [1]: | |
Modelos animales | Dieta alta en grasas (HFD) modelo de NAFLD inducido |
Método de preparación | Los ratones machos C57BL/6J de 10 semanas de edad fueron alojados en una habitación mantenida a 22±2°C con un ciclo de luz oscura de 12h/12h, y alimentados con dieta normal (ND) o HFD. Los grupos de control recibieron un 0,25 % de carboximetilcelulosa por gasificación oral; 20 mg/kg de TM5441 se administró diariamente por gavage oral en ratones con HFD. El tratamiento de 10 semanas de TM5441 se inició junto con el inicio de HFD en ratones de 10 semanas de edad. |
Forma de dosificación | 20 mg/kg; po; 10 semanas |
Áreas de aplicación | El tratamiento temprano con TM5441 reguló significativamente los genes relacionados con la lipogénesis (Acc1, Scd1, Cd36 y PPARγ) y los genes relacionados con la lipólisis regulados al alza (PPARα). La esteatosis hepática se atenuó por TM5441 junto con la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina presentada por la disminución de p-JNK junto con el aumento de p-Akt y p-GSK3β. |
References: | |
| Cas No. | 1190221-43-2 | SDF | |
| Chemical Name | 5-chloro-2-[[2-[2-[[3-(3-furanyl)phenyl]amino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-benzoic acid | ||
| Canonical SMILES | O=C(COCC(NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O)=O)NC2=CC(C3=COC=C3)=CC=C2 | ||
| Formula | C21H17ClN2O6 | M.Wt | 428.8 |
| Solubility | DMF: 33 m/ml,DMF:PBS(pH 7.2)(1:6): 0.14 mg/ml,DMSO: 20 mg/ml | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3321 mL | 11.6604 mL | 23.3209 mL |
| 5 mM | 466.4 μL | 2.3321 mL | 4.6642 mL |
| 10 mM | 233.2 μL | 1.166 mL | 2.3321 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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