BOLD-100 est un agent anticancéreux ruthénium - basé[1]. BOLD-100 possède un forte potentiel de ciblage tumoral, se lie fortment aux protéines de sérum comme l'albumine et la transferrine, et est activé dans l'environnement tumoral réducteur[2]. BOLD-100 peut déranger l'homéostasie du réticulum endoplasmique (RE) et induire un stress de RE et une réponse aux protéines qui ne sont pas repliées (UPR)[3].
Le traitement in vitro par BOLD-100 (100μM) aux cellules MCF7(2) pendant 72h a significativement réduire le nombre de cellules en phase S, a augmenté le nombre de cellules en phase G2/M, et a sonsidérablement réduit les protéines du cycle cellulaire (telles que RAD51,PCNA, ATM) et a induit une augmentation des espèces réactives intracellulaires de l'oxygène (ROS)[4]. Le traitement par BOLD-100 (100μM) aux cellules HT116 pendant 24h a renforcé la phophorylation de la sérine 51 de elF2A dans les cellules, mais a réduit l'expression du chaperon basal du RE GRP78[5]. BOLD-100 (0-200μM) possède un effet significatif d'inhibition sur les lignées cellulaires malignes d'orignes variées, comme le cancer du poumon et le cancer du côlon, quand ce qui est utilisé pour traiter les cellules pendant 72h, ce que la valeur d'IC50 est 45-200µM[6].
In vivo, BOLD-100 (30mg/kg) a été administré aux rats qui portent de xénogreffes de cellules Hep3B par l'injection intraveineuse pendant 2 semaines, ce qui a significativement inhibé la croissance des tumeurs transplantées dans les rats, et a augmenté le nombre de cellules apoptotiques dans les tissus tumoraux. BOLD-100 possède un effet thérapeutique synergique avec la sorafénib[6]. BOLD-100 (50mg/kg) a été administré aux rats qui portent de xénogreffes de cellules VACO432 par l'injection intraveineuse pendant 3 semaines, mais l'effet d'inhibition sur la croisssance tumorale n'a pas été évident. Le traitement combiné avec AZD6738 peut ralentir la croissance tumorale, mais la tolérance est faible et les rats perdent du poids[7].
References:
[1] Swaminathan S, Haribabu J, Karvembu R. From Concept to Cure: The Road Ahead for Ruthenium‐Based Anticancer Drugs[J]. ChemMedChem, 2024, 19(23): e202400435.
[2] Happl B, Brandt M, Balber T, et al. Synthesis and Preclinical Evaluation of Radiolabeled [103Ru] BOLD-100[J]. Pharmaceutics, 2023, 15(11): 2626.
[3] Ranzato E, Bonsignore G, Martinotti S. ER stress response and induction of apoptosis in malignant pleural mesothelioma: The Achilles heel targeted by the anticancer ruthenium drug BOLD-100[J]. Cancers, 2022, 14(17): 4126.
[4] Bakewell S, Conde I, Fallah Y, et al. Inhibition of DNA repair pathways and induction of ROS are potential mechanisms of action of the small molecule inhibitor BOLD-100 in breast cancer[J]. Cancers, 2020, 12(9): 2647.
[5] Baier D, Schoenhacker-Alte B, Rusz M, et al. The anticancer ruthenium compound BOLD-100 targets glycolysis and generates a metabolic vulnerability towards glucose deprivation[J]. Pharmaceutics, 2022, 14(2): 238.
[6] Heffeter P, Atil B, Kryeziu K, et al. The ruthenium compound KP1339 potentiates the anticancer activity of sorafenib in vitro and in vivo[J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(15): 3366-3375.
[7] Griffin D, Carson R, Moss D, et al. Ruthenium Drug BOLD-100 Regulates BRAF MT Colorectal Cancer Cell Apoptosis through AhR/ROS/ATR Signaling Axis Modulation[J]. Molecular Cancer Research, 2024, 22(12): 1088-1101.