C34 (Synonyms: Toll-Like Receptor 4-C34)

C34 est un antagoniste oralement actif et sélectif du récepteur de type Toll4 (TLR4). C34 exerce des effets anti-inflammatoires en inhibant la voie de signalisation TLR4/MyD88/NF-κB, réduisant ainsi la production de cytokines pro-inflammatoires^[1-2]. C34 atténue l'inflammation systémique dans divers modèles de maladies, notamment l'endotoxémie, l'entérocolite nécrosante, la colite ulcéreuse et la lésion rénale aiguë. TLR4-IN-C34 est applicable pour la recherche en immunologie, inflammation et troubles associés^[3-4].

In vitro, des cellules microgliales BV2 ont été prétraitées avec du C34 (10-100μM) pendant 2 heures, puis stimulées par du LPS (200ng/mL) pendant 24 heures. C34 a significativement inhibé l'activation induite par LPS de la voie de signalisation TLR4/MyD88/NF-κB, diminué la libération des facteurs pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1 et NO), et réduit la génération d'ESP et l'activation de l'inflammasome NLRP3^[5]. Des cellules gliales entériques de rat ont été prétraitées avec du C34 (50μM) pendant 1 heure, puis exposées aux toxines de Clostridioides difficile TcdA (50ng/mL) ou TcdB (1ng/mL) pendant 18 heures. C34 a significativement supprimé la translocation nucléaire induite par les toxines de TLR4/NF-κB p65 et l'expression protéique du TNF-α, et a diminué l'apoptose^[6].

In vivo,dans un modèle de rat Wistar induit par l'isoprénaline (ISO; 100mg/kg), C34 (1mg/kg ou 3mg/kg; administré par voie intra-péritonéale 1 heure avant chacune des deux injections d' ISO ), a significativement réduit les niveaux de créatinine sérique et amélioré l'inflammation, la fibrose et l'apoptose des tissus rénaux ^[7]. Dans un modèle de rat Wistar d'état de mal épileptique induit par la Pilocarpine (40mg/kg; i.p.), C34 (1μg/rat; injection intracérébroventricular unique) a été administré 1 heure ou 24 heures après l'injection de pilocarpine. L'administration à 1 heure post-induction a significativement réduit la mort neuronale hippocampique et diminué les niveaux du facteur apoptotique caspases-3 et des médiateurs inflammatoires TNF-α et NF-κB, tandis que le traitement à 24 heures a montré un effet thérapeutique nettement diminué^[8].

References:
[1] Wipf P, Eyer BR, Yamaguchi Y, et al. Synthesis of anti-inflammatory α-and β-linked acetamidopyranosides as inhibitors of toll-like receptor 4 (TLR4). Tetrahedron Lett. 2015 Jun 3;56(23):3097-3100.
[2] Neal MD, Jia H, Eyer B, et al. Discovery and validation of a new class of small molecule Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitors. PLoS One. 2013 Jun 12;8(6):e65779.
[3] Wei K, Zou Y, Xu H, et al. TLR4-IN-C34 attenuates the progression of osteoarthritis through inhibiting inflammation, angiogenesis and pain. Cell Signal. 2025 Dec;136:112084.
[4] Filippova LV, Fedorova AV, Nozdrachev AD. Mechanism of Activation of Enteric Nociceptive Neurons via Interaction of TLR4 and TRPV1 Receptors. Dokl Biol Sci. 2018 Mar;479(1):44-46.
[5] Zhang SS, Liu M, Liu DN, et al. TLR4-IN-C34 Inhibits Lipopolysaccharide-Stimulated Inflammatory Responses via Downregulating TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 Signaling Pathway and Reducing ROS Generation in BV2 Cells. Inflammation. 2022 Apr;45(2):838-850.
[6] Barbosa MLL, Costa DVDS, de Pacífico DM, et al. Role of TLR4 in Enteric Glia Response to Clostridioides Difficile Toxins: Insights From In Vivo and In Vitro Studies. J Cell Mol Med. 2025 Nov;29(22):e70943.
[7] Abdelsalam HM, Helal MG, Abu-Elsaad NM. TLR4-IN-C34 protects against acute kidney injury via modulating TLR4/MyD88/NF-κb axis, MAPK, and apoptosis. Iran J Basic Med Sci. 2022 Nov;25(11):1334-1340.
[8] Varmazyar R, Naderi N, Javid H, et al. Neuroprotective Effects of Early TLR4 Blockade with Compound C34 in Temporal Lobe Epilepsy: Alleviation of Neuroinflammation and Apoptosis. Iran J Pharm Res. 2025 Mar 8;24(1):e159165.