C34

C34는 경구 투여 활성, 선택성 Toll-like 수용체 4(TLR4) 길항제이다. C34는 TLR4/MyD88/NF-κB 신호 전달 경로를 억제해서 항염증 효과를 발휘하고 전염성 사이토카인의 생성을 감소시킨다. C34는 내독소혈증, 괴사성 장염, 궤양성 대장염 및 급성 신장 손상을 포함한 다양한 질병 모델에서 전신 염증을 완화한다. TLR4-IN-C34는 면역학, 염증 및 관련 장애 연구에 적용 가능하다[3-4].

체외 실험에서 BV2 미세아교 세포를 C34(10-100μM)로 2시간 전처리한 후LPS(200ng/mL)로 24시간 자극하였다. C34는 LPS 유도 TLR4/MyD88/NF-κB 신호 전달 경로 활성화를 현저하게 억제하고 전염성 인자(TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1 및 NO)의 방출을 하향 조절하고 ROS 생성과 NLRP3 인플라마좀 활성화를 감소시켰다[5]. 쥐 장 신경교 세포를 C34(50μM)로 1시간 전처리한 후 Clostridioides difficile 독소 TcdA(50ng/mL) 또는 TcdB(1ng/mL)에 18시간 노출시켰다. C34는 독소 유도 TLR4/NF-κB p65 핵 이동과 TNF-α 단백질 발현을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 감소시켰다[6].

체내 실험에서 이소프레날린(ISO; 100mg/kg) 유도 위스타 쥐 모델에서 C34(1mg/kg 또는 3mg/kg; 두 번의 ISO 주사 각각 1시간 전에 복강 내 투여)는 혈청 크레아티닌 수치를 현저하게 감소시키고 신장 조직 염증, 섬유증 및 세포 사멸을 개선하였다[7]. 필로카핀(40mg/kg; i.p.) 유도 간질 지속 상태 위스타 쥐 모델에서 C34(1μg/쥐; 단일 뇌실 내 주사)는 필로카핀 주사 후 1시간 또는 24시간에 투여되었다. 유도 후 1시간에 투여할 때 C34는 해마 신경 세포 사망을 현저하게 감소시키고 세포 사멸 인자 시스테인-3와 염증 매개체 TNF-α 및 NF-κB 수치를 감소시켰지만 24시간에 처리할 때 C34는 현저하게 감소된 치료 효과를 보였다[8].

References:
[1] Wipf P, Eyer BR, Yamaguchi Y, et al. Synthesis of anti-inflammatory α-and β-linked acetamidopyranosides as inhibitors of toll-like receptor 4 (TLR4). Tetrahedron Lett. 2015 Jun 3;56(23):3097-3100.
[2] Neal MD, Jia H, Eyer B, et al. Discovery and validation of a new class of small molecule Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitors. PLoS One. 2013 Jun 12;8(6):e65779.
[3] Wei K, Zou Y, Xu H, et al. TLR4-IN-C34 attenuates the progression of osteoarthritis through inhibiting inflammation, angiogenesis and pain. Cell Signal. 2025 Dec;136:112084.
[4] Filippova LV, Fedorova AV, Nozdrachev AD. Mechanism of Activation of Enteric Nociceptive Neurons via Interaction of TLR4 and TRPV1 Receptors. Dokl Biol Sci. 2018 Mar;479(1):44-46.
[5] Zhang SS, Liu M, Liu DN, et al. TLR4-IN-C34 Inhibits Lipopolysaccharide-Stimulated Inflammatory Responses via Downregulating TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 Signaling Pathway and Reducing ROS Generation in BV2 Cells. Inflammation. 2022 Apr;45(2):838-850.
[6] Barbosa MLL, Costa DVDS, de Pacífico DM, et al. Role of TLR4 in Enteric Glia Response to Clostridioides Difficile Toxins: Insights From In Vivo and In Vitro Studies. J Cell Mol Med. 2025 Nov;29(22):e70943.
[7] Abdelsalam HM, Helal MG, Abu-Elsaad NM. TLR4-IN-C34 protects against acute kidney injury via modulating TLR4/MyD88/NF-κb axis, MAPK, and apoptosis. Iran J Basic Med Sci. 2022 Nov;25(11):1334-1340.
[8] Varmazyar R, Naderi N, Javid H, et al. Neuroprotective Effects of Early TLR4 Blockade with Compound C34 in Temporal Lobe Epilepsy: Alleviation of Neuroinflammation and Apoptosis. Iran J Pharm Res. 2025 Mar 8;24(1):e159165.