INT-777

INT-777 est un nouvel agoniste spécifique semi-synthétique de TGR5 utilisé pour soulager les lésions des cardiomyocytes et améliorer les troubles cognitifs et la dysfonction synaptique dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer (AD).[1][2]

In vitro, INT-777 a induit une diminution dose-dépendante (10 μM à 60 μM) de Isc, lorsque INT-777 a été ajouté sur le côté séreux de segments de côlon distal dépourvus de séromusculaire dans des chambres d'Ussing.[5] Une expérience in vitro a montré que le traitement avec 25 μM d'INT-777 pendant 48 h dans des cellules αTC1-6 ainsi que dans des îlots de souris et humains sous conditions de haute glucose a évidemment augmenté l'ARNm de PC1. Cependant, INT-777 (25 μM) n'a eu aucun effet sur l'ARNm de PC1 dans les cellules exposées à des conditions de faible glucose.[6] In vitro, la combinaison de 100 ng/ml de LPS avec le traitement de 30 μM d'INT-777 a considérablement diminué l'augmentation transitoire des niveaux d'ARNm pour Tnfα, la protéine chimiotactique des monocytes-1 (Mcp-1), Il-6 et Il-1β dans les macrophages.[7]

Les tests d'efficacité in vivo ont indiqué que le traitement avec 30 μg/kg d'INT-777 a considérablement réduit l'activation de l'inflammasome NLRP3-ASC dans les microglies, diminué l'œdème cérébral et l'inflammation neurogénique, et amélioré les fonctions neurocomportementales à court terme 24 h après une hémorragie sous-arachnoïdienne.[3] Une étude in vivo a suggéré que les souris traitées avec 1,5 ou 3,0 μg/souris d'INT-777, une injection intracérébroventriculaire (i.c.v.) unique de LPS a évidemment induit des déficiences comportementales chez la souris dans les tests de labyrinthe aquatique de Morris, de reconnaissance d'objet nouveau, et de l'évitement en Y ont été améliorées.[7]

References:
[1]. Wu X, et al. Neuroprotective effects of INT-777 against Aβ1-42-induced cognitive impairment, neuroinflammation, apoptosis, and synaptic dysfunction in mice. Brain Behav Immun. 2018 Oct;73:533-545.
[2]. Deng L, et al. Activation of TGR5 Partially Alleviates High Glucose-Induced Cardiomyocyte Injury by Inhibition of Inflammatory Responses and Oxidative Stress. Oxid Med Cell Longev, 2019: 6372786.
[3]. Hu X, et al. INT-777 attenuates NLRP3-ASC inflammasome-mediated neuroinflammation via TGR5/cAMP/PKA signaling pathway after subarachnoid hemorrhage in rats. Brain Behav Immun. 2021 Jan;91:587-600.
[4]. Wu X, et al. Inhibitory effect of INT-777 on lipopolysaccharide-induced cognitive impairment, neuroinflammation, apoptosis, and synaptic dysfunction in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jan 10;88:360-374.
[5]. Sorrentino G, et al. Bile Acids Signal via TGR5 to Activate Intestinal Stem Cells and Epithelial Regeneration. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):956-968.e8.
[6]. Kumar DP, et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet α Cells to Promote Glucose Homeostasis. J Biol Chem. 2016 Mar 25;291(13):6626-40.
[7]. Pols TW, et al. TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid loading. Cell Metab. 2011 Dec 7;14(6):747-57.