Vorapaxar

Vorapaxar est un antagoniste sélectif et compétitif du récepteur à la thrombine (récepteur activé par la protéase, PAR-1), actif par voie orale, avec une valeur de K_d de 1.27 ± 0.3nM. Sa valeur K_i augmente à mesure que la concentration plasmatique augmente, atteignant 39.2 nM à100% de plasma.[1]. Vorapaxar a montré un potentiel anti-fibrotique et anti-cancer. Les propriétés anti-plaquettaires de Vorapaxar contribuent davantage à son efficacité pour prévenir la thrombose et améliorer les résultats chez les patients souffrant de conditions cardiovasculaires^[1][4][5].

In vitro, le traitement par Vorapaxar (0.2, 0.5 and 1μM) sur des fibroblastes pulmonaires murins (cellules MLG) et humains (cellules HFL1 ) pendant 24h a inhibé la migration des fibroblastes activés par la thrombine et réduit l'expression des marqueurs d'activation des fibroblastes ( α-SMA, collagène I et fibronectine) de manière dose-dependent, en affaiblissant la liaison de HSP90β au récepteur TGF-β de type II et en inhibant la phosphorylation de Smad2/3 médiée par le TGF-β ^[2]. L'incubation préalable de l'ovaire (SKOV-3, OVCAR-3 et CaOV-3) avec Vorapaxar (5nM) pendant 1h a réduit la prolifération cellulaire induite par la thrombine à des niveaux basaux.Ces résultats fournissent une base pour l'application potentielle de Vorapaxar dans le traitement du cancer de l'ovaire^[3].

In vivo, Vorapaxar (30μg/kg) a été administré par gavage oral quotidien pendant 5 jours dans un modèle de souris de lésion cardiaque induite par la doxorubicine. Les résultats ont montré que Vorapaxar améliorait la fonction cardiaque des souris WT à des niveaux similaires à ceux observés chez les souris PAR-1^−/− après injection de doxorubicine. Cela suggère que Vorapaxar pourrait réduire les effets cardiotoxiques de la doxorubicine chez les patients. Dans le modèle de lésion par ischémie-reperfusion hépatique (IRI), les souris ont reçu une administration intrapéritonéale de 5mg/kg de Vorapaxar. Le traitement par Vorapaxar a exercé un effet anti-apoptotique et a amélioré les lésions hépatocytaires en atténuant l'activation de la caspase-9 et en induisant de manière marquée la phosphorylation des AKT et ERK 1/2^[6].Vorapaxar (1.75mg/kg) administré oralement deux fois par semaine pendant 20 semaines dans un modèle de souris diabétiques induit par la streptozotocine a empêché le développement d'albuninurie significative,d 'expansion mésangiale et de dépostition de fibronectine dans les glomérules. Les résultats ont montré que l'inhibition de PAR-1 par Vorapaxar prévenait le développement de la néphropathie diabétique.

References:
[1] Hawes B E, Zhai Y, Hesk D, et al.In vitro pharmacological characterization of vorapaxar, a novel platelet thrombin receptor antagonist. Eur J Pharmacol. 2015 Sep 5:762:221-8.
[2] Xiao T, Ren S F, Bao J L, et al. Vorapaxar proven to be a promising candidate for pulmonary fibrosis by intervening in the PAR1/JAK2/STAT1/3 signaling pathway-an experimental in vitro and vivo study. Eur J Pharmacol. 2023 Mar 15:943:175438.
[3] Chanakira A, Westmark P R, Ong I M, Sheehan J P. Tissue factor-factor VIIa complex triggers protease activated receptor 2-dependent growth factor release and migration in ovarian cancer.Gynecol Oncol. 2017 Apr;145(1):167-175.
[4] Leonardi S, Tricoci P, Becker R C. Protease-activated receptor-1 inhibitors: a novel class of antiplatelet agents for the treatment of patients with acute coronary syndrome. Adv Cardiol. 2012:47:87-99.
[5] Antoniak S, Tatsumi K, Schmedes C M, et al. Protease-activated receptor 1 activation enhances doxorubicin-induced cardiotoxicity. J Mol Cell Cardiol. 2018 Sep:122:80-87.
[6] Noguchi D, Kuriyama N, Ito T, et al. Antiapoptotic Effect by PAR-1 Antagonist Protects Mouse Liver Against Ischemia-Reperfusion Injury.J Surg Res. 2020 Feb:246:568-583.
[7] Waasdorp M, Duitman J, Florquin S, Spek C A. Vorapaxar treatment reduces mesangial expansion in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in mice. Oncotarget. 2018 Apr 24;9(31):21655-21662.