ARV-110은 경구 투여 가능하고 특이적인 안드로겐 수용체(AR) PROTAC 분해제로 AR의 유비퀴티네이션 및 분해를 유도한다. ARV-110은 돌연변이 AR 단백질을 분해하고 AR 표적 유전자인 PSA와 FKBP5의 발현을 억제할 수 있다[2]. ARV-110은 전립선암 모델에서 종양 성장을 억제하고 발암 단백질 Erg의 발현을 감소시키기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 4일간의 ARV-110 처리는 22Rv1 세포, LNCaP 세포 및 VCap 세포의 생존율을 현저하게 억제하였고 IC50 값은 각각 0.316μM, 0.124μM 및 0.125μM이었다[4]. 100nM ARV-110으로 48시간 처리한 결과는 LNCaP 세포에서 AR 분해를 현저하게 유도하고 PSA 단백질의 합성을 억제하였다[5].
체내 실험에서 14일간 매일 0.5 mg/kg 용량의 ARV-110을 경구 투여한 결과는 DU145 세포 이종 이식 쥐 모델에서 종양 성장을 현저하게 억제하였다[6]. 8주 연속 매일 1 mg/kg 용량의 ARV-110을 피하 투여한 결과는 다낭성 난소 증후 그룹 쥐 모델의 백색 지방 조직(WAT), 신장, 간 및 난소에서 AR 단백질 수치를 감소시키고 디하이드로테스토스테론(DHT)에 의해 유발된 체중, 지방량, 신장 질량, WAT 질량 및 순환 렙틴 수치의 증가를 완화해서 포도당 항상성을 변화시켰다[7]. 8주간 매일 1 mg/kg/일 용량의 ARV-110을 피하 주사한 결과는 DHT 유발 비만, 포도당 불내성 및 신장 비대와 손상을 쥐에서 완화할 수 있다[8].
References:
[1] Nguyen T T L, Kim J W, Choi H I, et al. Development of an LC-MS/MS Method for ARV-110, a PROTAC Molecule, and Applications to Pharmacokinetic Studies[J]. Molecules, 2022, 27(6): 1977.
[2] Zhang Y, Ming A, Wang J, et al. PROTACs targeting androgen receptor signaling: Potential therapeutic agents for castration-resistant prostate cancer[J]. Pharmacological Research, 2024, 205: 107234.
[3] Neklesa T, Snyder L B, Willard R R, et al. ARV-110: An androgen receptor PROTAC degrader for prostate cancer[J]. Cancer research, 2018, 78(13_Supplement): 5236-5236.
[4] Chen Z, Wang M, Wu D, et al. Discovery of CBPD-268 as an exceptionally potent and orally efficacious CBP/p300 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(7): 5275-5304.
[5] Snyder L B, Neklesa T K, Willard R R, et al. Preclinical Evaluation of Bavdegalutamide (ARV-110), a Novel PROteolysis TArgeting Chimera Androgen Receptor Degrader[J]. Molecular cancer therapeutics, 2025, 24(4): 511-522.
[6] He Y, Zheng Y, Zhu C, et al. Radioactive ADME demonstrates ARV-110’s high druggability despite low oral bioavailability[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(16): 14277-14291.
[7] Basnet J, Rezq S, Huffman A M, et al. Androgen receptor PROTAC ARV-110 ameliorates metabolic complications in a mouse model of polycystic ovary syndrome[J]. Endocrinology, 2025, 166(7): bqaf091.
[8] Basnet J, Rezq S, Huffman A M, et al. MON-179 Renal and Hepatic Effects of Androgen Receptor Downregulation by PROTAC ARV-110 in a Mouse Model of Polycystic Ovary Syndrome[J]. Journal of the Endocrine Society, 2025, 9(Supplement_1): bvaf149. 1911.