CUDC-907 (Synonyms: CUDC-907)

CUDC-907 es un inhibidor dual de molécula pequeña biodisponible por vía oral PI3K y HDAC que actúa sobre PI3K α y HDAC1 / 2 / 3 / 10 con IC50 de 19 nm y 1.7 nm / 5 nm / 1.8 nm / 2.8 nm ^[1].

Se evaluó la actividad antitumoral de la función dual HDAC y el inhibidor PI3K CUDC-907 en células WSU DLCL2. Se observó que el CUDC-907 inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis con potencia nanomolar. La detención del ciclo celular en la fase G2/M, mientras que la expresión del inhibidor de la quinasa dependiente de la coclina 1 se mejoró y la expresión de la ciclina B disminuyó cuando las células fueron tratadas con CUDC-907. CUDC-907 no solo puede inhibir la fosforilación de Akt y mTOR y promover la acetilación de la histona H3, sino que también puede inhibir significativamente puede inhibir significativamente los niveles de fosforilación de Smad2 / 3 y ERK. CUDC-907 ouede ser un fármaco candidato para el tratamiento del queloide sistémico ^[2]. El tratamiento CUDC-907 reguló a la baja los parálogos de MYC y FoxM1, indujo la detención del ciclo celular G1 y afectó la capacidad de reparación de rotura de doble cadena de ADN (DSB) de las células SCLC, lo que resultó en un efecto antiproliferativo efectivo. Además, se encontró que el tratamiento con CUDC-907 mejoró el efecto terapéutico del inhibidor de PARP olaparib en modelos de células SCLC y modelos de PDX. Los estudios mecanicistas demostraron que el cudc-907 se sinergizó con el olaparib bloqueando la vía de reparación del DSB y la regulación a la baja de los paralogs myc y FoxM1 ^[3].

El modelo de xenoinjerto pancreático humano se estableció mediante la inyección subcutánea de células Aspc-1 de cáncer de páncreas humano en ratones desnudos. Después de 19 días de gavage, el crecimiento tumoral de los ratones de xenoinjerto Aspc-1 tratados con 300 mg / kg cudc-907 una vez al día se redujo significativamente en comparación con el grupo de vehículos, con un T / C (%) del 43.9% (P ? < 0.01). Es importante destacar que no hubo pérdida de peso ^[4]. Se evaluó que el papel in vivo del cudc-907 de grado clínico en un modelo de ratón de fibrosis que recapitula el comportamiento clínico de la fibrosis pulmonar idiopático. Después de la inyección intratraqueal de bleomicina, los ratones fueron tratados con un 35% de captisol (control) o 1 mg / kg de CUDC-907 disuelto en un 35% de captisol. Descubrimos que el tratamiento con cudc-907 inhibió la acumulación de colágeno. El día 18, estos ratones exhibieron una atenuación significativa de la deposición tital de colágeno pulmonar inducida por bleomicina. Además, la tinción inmunohistoquímica de las secciones pulmonarse izquierdas mostró que el tratamiento con cudc-907 inhibió el col1, col3 y α- SMA ^[5].

References:
[1] Whitfield J R, Beaulieu M E, Soucek L. Strategies to inhibit Myc and their clinical applicability[J]. Frontiers in cell and developmental biology, 2017, 5: 10.
[2] Tu T, Huang J, Lin M, et al. CUDC_x001E_907 reverses pathological phenotype of keloid fibroblasts in vitro and in vivo via dual inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling and HDAC2[J]. International journal of molecular medicine, 2019, 44(5): 1789-1800.
[3] Ma L, Bian X, Lin W. The dual HDAC-PI3K inhibitor CUDC-907 displays single-agent activity and synergizes with PARP inhibitor olaparib in small cell lung cancer[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2020, 39(1): 1-14.
[4] Fu X, Zhang X, Yang H, et al. CUDC-907 displays potent antitumor activity against human pancreatic adenocarcinoma in vitro and in vivo through inhibition of HDAC6 to downregulate c-Myc expression[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2019, 40(5): 677-688.
[5] Zhang W, Zhang Y, Tu T, et al. Dual inhibition of HDAC and tyrosine kinase signaling pathways with CUDC-907 attenuates TGFβ1 induced lung and tumor fibrosis[J]. Cell death & disease, 2020, 11(9): 1-13.