Ezetimibe (Synonyms: Ezetrol, SCH 58235)

Ezetimibe es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol con valores de IC₅₀ de 50µM para células de cáncer de pulmón (A549), células renales embrionarias humanas (HEK293) y 30µM para células de melanoma (A375) durante 48h^[1]. Ezetimibe actúa principalmente bloqueando la proteína Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) en el intestino delgado, reduciendo la absorción intestinal del colesterol dietético y biliar, lo que conduce a ina disminución en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) ^[2].

In vitro, las células Hepa1c1c7 (hepatoma del ratón) y MEF (fibrolasto embrionario del ratón) se trataron con Ezetimibe (50μM) durante 18h. La transactivación de Nrf2 mejoró Ezetimibe, como lo reveló un ensayo de reportero de luciferasa. Ezetimibe también reguló positivamente los genes diana de Nrf2, incluyendo GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) y Nqo-1 de una manera dependiente de p62. Los ácidos grasos saturados como el PA conducen a la muerte celular apoptótica mediada por ROS. Las células Hepa1c1c7 pretratadas con Ezetimibe (50μM) durante 1 hora e incubadas en presencia de PA durante 18h han reducido la muerte celular, la muerte celular apoptótica y las células positivas de TUNEL. Ezetimibe se previsó contra la muerte celular apoptótica inducida por PA a través de la activación de Nrf2 mediada por fosforilación p62^[3]. El polipéptido cotransportante de taurocolato de sodio (NTCP), un transportador de ácido biliar hepático, facilita la entrada de α-amanitin en los hepatocitos. Las células de hepatocitos normales humanos (L-02) y las células de carcinoma hepatocelular humano (HepG2) se cultivaron con Ezetimibe (1–6μM) durante 48h. Ezetimibe aumentó significativamente la viabilidad de los hepatocitos estimulados por α-amanitin y redujo los niveles de factores inflamatorios al inhibir el NTCP. El tratamiento con Ezetimibe también redujo significativamente el estrés oxidativo, con un aumento de los niveles séricos de superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT) y una disminución de los niveles de malondialdehído (MDA), lo que sugiere un alivio del estrés oxidativo inducido por α-amanitin^[4].

In vivo, los ratones albinos recibieron Ezetimibe a una dosis de 2.5mg/kg p.o o una dispersión de la mezcla física de atorvastatina (5mg/kg; p.o) y Ezetimibe (2.5mg/kg; p.o) diairamente durante 2 semanas. La administración conjunta de ambos medicamentos en forma de mezcla física resultó en una reducción adicional en la concentración de colesterol en comparación con cada medicamento individualmente y esto puede atribuirse al efecto formacológico sinérgico de la atorvastatina y Ezetimibe. Este efecto farmacológico sinérgico se sinérgico se informó que la atorvastatina es capaz de inhibir la HMG-CoA reductasa (la enzima limitadora de la velocidad en la biosíntesis de colesterol en el hígado) y Ezetimibe que inhibe la absorción de colesterol del intestino delgado^[5]. Las ratas Wistar fueron asignadas aleatoriamente a un grupo de Ezetimibe o de control a las 6 semanas de edad. El grupo de control recibió una dieta alta en grasas (60 Kcal%), mientras que el grupo de Ezetimibe recibió una dieta alta en grasas (60 Kcal%) que contenía 160mg/kg de Ezetimibe durante 14 semanas. El uso de Ezetimibe redujo el tamaño de los adipocitos en la grasa visceral. Ezetimibe también redujo la acumulación de citoquinas proinflamatorias e indujo la producción de citoquinas antiinflamatorias dentro de los adipocitos, lo que llevó a un aumento de la oxidación de ácidos grasos; niveles reducidos de ácidos grasos libres y mejoró la resistencia a la insulina ^[6]. A las ratas masculinas obesas y diabéticas de OLETF se les administró PBS o Ezetimibe (10mg/kg por día) a través de la gavasa gástrica durante 20 semanas. Ezetimibe disminuyó significativamente el peso hepático y los parámetros lipídicos, incluidos los triglicéridos (TG), los ácidos grasos libres (FFA) y el colesterol total (TC) en el tejido hepático. La expresión de mRNA relacionada con la autofagia, incluyendo ATG5, ATG6 y ATG7 y el nivel de proteína de la cadena ligera de proteínas 3 asociada a microtúbulos (LC3) aumentaron significativamente en el hígado en ratas que recibieron Ezetimibe^[7].

References:
[1] Twala C, Malindisa S, Munnik C, Sooklal S, Ntwasa M. Ezetimibe Anticancer Activity via the p53/Mdm2 Pathway. Biomedicines. 2025 Jan 14;13(1):195.
[2] Olmastroni E, Scotti S, Galimberti F, Xie S, Casula M. Ezetimibe: Integrating Established Use with New Evidence - A Comprehensive Review. Curr Atheroscler Rep. 2024 Nov 25;27(1):10.
[3] Lee D H, Han D H, Nam K T, et al. Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med. 2016 Sep 12;99:520-532. 
[4] Xue J F, Lou X R, Ning D Y, et al. Ezetimibe protects against alpha-amanitin-induced hepatotoxicity by targeting the NTCP receptor: Mechanistic insights from in vitro and in vivo models. Toxicon. 2025 Sep:264:108423.
[5] Arafa M F, Alshaikh R A, Abdelquader M M, Maghraby G M E. Co-processing of Atorvastatin and Ezetimibe for Enhanced Dissolution Rate: In Vitro and In Vivo Correlation. AAPS PharmSciTech. 2021 Jan 31;22(2):59.
[6] Cho Y Q, Kim R H, Park H K, et al. Effect of Ezetimibe on Glucose Metabolism and Inflammatory Markers in Adipose Tissue. Biomedicines. 2020 Nov 18;8(11):512.
[7] Chang E, Kim L, Park S E. et al. Ezetimibe improves hepatic steatosis in relation to autophagy in obese and diabetic rats. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7754-63.