Ezetimibe (Synonyms: Ezetrol, SCH 58235)

Ezetimibe est un inhibiteur sélectif de l'absorption du cholestéral, sa valeur d'IC50 est 50µM pour les cellules de cancer du poumon (A549), les cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293) et de 30µM pour les cellules de mélanome (A375) pendant 48 heures^[1]. Ezetimibe agit principalement en bloquant la protéine Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) dans le petit intestin, réduisant l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire, ce qui entraîne une diminution du niveau de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ^[2].

In vitro, les cellules Hepa1c1c7 (hépatome murin) et MEF (fibroblastes embryonnaires murins) ont été traitées avec Ezetimibe (50μM) pendant 18h. Ezetimibe a amélioré la transactivation de Nrf2, comme le l'a révélé un essai rapporteur de luciférase. Ezetimibe a également augmenté de manière dépendante de p62 la régulation des gènes cibles de Nrf2 (comprendre GSTA1, l'hème oxygénase-1 (HO-1) et Nqo-1). Les acides gras saturés comme l'acide palmitique (PA) entraînent une mort cellulaire apoptotique médiée par ROS. Les cellules Hepa1c1c7 pré-traitées avec Ezetimibe (50μM) pendant 1h et incubées en présence de PA pendant 18h ont montré une mortalité cellulaire réduite, une mort cellulaire apoptotique et des cellules TUNEL positives. Ezetimibe a prévenu la mort cellulaire apoptotique induite par PA par une signalisation médiée par la phosphorylation de p62, facilitant l'activation de Nrf2^[3]. Le polypeptide de co-transport du sodium et du taurocholate (NTCP), un transporteur d'acides biliaires hépatique, médie l'entrée de α-amanitine dans les hépatocytes. Les cellules hépatiques normales humaines (L-02) et les cellules de carcinome hépatocellulaire humain (HepG2) ont été cultivées avec Ezetimibe (1–6μM) pendant 48h. Ezetimibe a significativement augmenté la viabilité des hépatocytes stimulés par α-amanitine et réduit le niveau de facteurs inflammatoires en inhibant NTCP. Le traitement avec Ezetimibe a également significativement réduit le stress oxydatif, avec une augmentation du niveau sérique de dismutase du superoxyde (SOD) et de catalase (CAT) et une diminution du niveau de malodinaldéhyde (MDA), suggérant une atténuation du stress oxydatif induit par α-amanitine^[4].

In vivo, des rats albinos ont reçu Ezetimibe à la dose de 2.5mg/kg p.o ou une dispersion du mélange physique d'atorvastatine (5mg/kg; p.o) et d' Ezetimibe (2.5mg/kg; p.o) quotidiennement pendant 2 semaines. La co-administration des deux médicaments sous forme de mélange physique a entraîné une réduction supplémentaire de la concentration de cholestérol par rapport à chaque médicament utilisé individuellement, et cela peut être attribué à l'effet pharmacologique synergique de l'atorvastatine et d' Ezetimibe. Cet effet pharmacologique synergique a été rapporté car l'atorvastatine est capable d'inhiber la réductase HMG-CoA (enzyme limitante de la biosynthèse du cholestérol dans le foie) et Ezetimibe qui inhibe l'absorption du cholestérol dans le petit intestin^[5]. Des rats Wistar ont été aléatoirement divisés en un groupe d' Ezetimibe et un groupe de témoin à l'âge de 6 semaines. Le groupe témoin a reçu un régime riche en graisses (60 Kcal%) contenant 160mg/kg d' Ezetimibe pendant 14 semaines. L'utilisation d' Ezetimibe a réduit la taille des adipocytes dans le tissu adipeux viscéral. Ezetimibe a également réduit l'accumulation de cytokines pro-inflammatoires et induit la production de cytokines anti-inflammatoires au sein des adipocytes, entraînant une augmentation de l'oxydation des acides gras; une réduction du niveau d'acides gras libres et une amélioration de la résistance à l'insuline^[6]. Des rats OLETF obsès et diabétiques ont reçu soit PBS, soit Ezetimibe (10mg/kg par jour) par gavage gastrique pendant 20 semaines. Ezetimibe a significativement diminué le poids du foie et les paramètres lipidiques (comprendre les triglycérides (TG), les acides gras libres (FFA) et le cholestérol total (TC)) dans le tissu hépatique. L'expression de mRNA liée à l'autophagie (comprendre ATG5, ATG6 et ATG7), et le niveau protéique de la chaîne légère 3 (LC 3) associée aux microtubules a été considérablement augmenté dans le foie des rats qui ont reçu Ezetimibe^[7].

References:
[1] Twala C, Malindisa S, Munnik C, Sooklal S, Ntwasa M. Ezetimibe Anticancer Activity via the p53/Mdm2 Pathway. Biomedicines. 2025 Jan 14;13(1):195.
[2] Olmastroni E, Scotti S, Galimberti F, Xie S, Casula M. Ezetimibe: Integrating Established Use with New Evidence - A Comprehensive Review. Curr Atheroscler Rep. 2024 Nov 25;27(1):10.
[3] Lee D H, Han D H, Nam K T, et al. Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med. 2016 Sep 12;99:520-532. 
[4] Xue J F, Lou X R, Ning D Y, et al. Ezetimibe protects against alpha-amanitin-induced hepatotoxicity by targeting the NTCP receptor: Mechanistic insights from in vitro and in vivo models. Toxicon. 2025 Sep:264:108423.
[5] Arafa M F, Alshaikh R A, Abdelquader M M, Maghraby G M E. Co-processing of Atorvastatin and Ezetimibe for Enhanced Dissolution Rate: In Vitro and In Vivo Correlation. AAPS PharmSciTech. 2021 Jan 31;22(2):59.
[6] Cho Y Q, Kim R H, Park H K, et al. Effect of Ezetimibe on Glucose Metabolism and Inflammatory Markers in Adipose Tissue. Biomedicines. 2020 Nov 18;8(11):512.
[7] Chang E, Kim L, Park S E. et al. Ezetimibe improves hepatic steatosis in relation to autophagy in obese and diabetic rats. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7754-63.