ISRIB

ISRIB es un inhibidor de la vía de señalización de la quinasa del retículo endoplasmático similar a la proteína quinasa R (PERK). ISRIB invierte efectivamente la fosofrilación del factor de inicio de la traducción eucariota 2 alfa (eIF2α), con un valor IC₅₀ de 5nM^[1]. ISRIB es un inhibidor de la respuesta integrada al estrés (ISR), que restaura la síntesis de proteínas suprimida en condiciones de estrés al modular la actividad eIF2α, ejerciendo así efectos neuroprotectores y mejorando la función cognitiva^{[2, 3]}.

In vitro, el tratamiento de células U2OS con ISRIB (200nM) bloqueó específicamente la formación de gránulos de estrés (SGs) inducidos por la fosforilación de eIF2α ^[4]. El pretratamiento de la línea celular de leucemia mieloide K562 con ISRIB (0-1000nM) durante 2h redujo significativamente los niveles de mRNA de los marcadores de ISR (CHOP y GADD34)^[5].

In vivo, ISRIB (2.5mg/kg) administrado por vía intraperitoneal a un modelo de ratón de lesión cerebral traumática (TBI) mejoró significativamente el aprendizaje espacial y el rendimiento de la memoria en la prueba del laberinto de agua de Morris^[6]. ISRIB (0.25mg/kg) administrado por vía intraperitoneal a ratones infectados con priones redujo los niveles de factor de transcripción ATF4 en el cerebro y restauró parcialmente las tasas de síntesis de proteínas, previniendo la pérdida neuronal del hipocampo y reduciendo de la encefalopatía espongiforme típica relacionada con los priones ^[7].

References:
[1] Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory[J]. elife, 2013, 2: e00498.
[2] Ilyin N P, Nikitin V S, Kalueff A V. The Role of the Integrated Stress Response (ISR) in Neuropsychiatric Disorders[J]. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 2024, 60(6): 2215-2240.
[3] Costa-Mattioli M, Walter P. The integrated stress response: From mechanism to disease[J]. Science, 2020, 368(6489): eaat5314.
[4] Sidrauski C, McGeachy A M, Ingolia N T, et al. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly[J]. elife, 2015, 4: e05033.
[5] Dudka W, Hoser G, Mondal S S, et al. Targeting integrated stress response with ISRIB combined with imatinib treatment attenuates RAS/RAF/MAPK and STAT5 signaling and eradicates chronic myeloid leukemia cells[J]. BMC cancer, 2022, 22(1): 1254.
[6] Chou A, Krukowski K, Jopson T, et al. Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(31): E6420-E6426.
[7] Halliday M, Radford H, Sekine Y, et al. Partial restoration of protein synthesis rates by the small molecule ISRIB prevents neurodegeneration without pancreatic toxicity[J]. Cell death & disease, 2015, 6(3): e1672-e1672.