ISRIB

ISRIBは、タンパク質キナーゼR様小胞体キナーゼ(PERK)シグナル経路の阻害剤である。ISRIBは、真核生物翻訳開始因子2α(eIF2α)のリン酸化を効果的に逆転させ、IC₅₀値は5nMである^[1]。ISRIBは総合ストレス反応（ISR）の阻害剤であり、eIF2α活性を調節することで、ストレス条件下で抑制されたタンパク質を回復させ、よって神経保護作用を発揮し、認知機能を改善する^{[2, 3]}。

体外で、ISRIB (200nM)でU2OS細胞を処理した結果、eIF2αリン酸化で誘発されたストレス微粒（SGs）の形成を特異的に遮断した^[4]。ISRIB (0-1000nM)で骨髄白血病細胞株K562を2時間事前処理した結果、ISRマーカー（CHOPとGADD34）のmRNAレベルを著しく減らした^[5]。

体内で、ISRIB (2.5mg/kg)を、外傷性脳損傷（TBI）のマウスモデルに腹腔内注射した結果、Morris水迷路テストにおける空間学習と記憶能力を著しく改善した^[6]。プリオンで感染されたマウスにISRIB (0.25mg/kg)を腹腔内注射した結果、脳における転写因子ATF4のレベルを減らし、タンパク質合成速度を部分的に回復させ、海馬体のニューロン喪失を予防し、典型的なプリオン関連の海綿状脳症を減らした^[7]。

References:
[1] Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory[J]. elife, 2013, 2: e00498.
[2] Ilyin N P, Nikitin V S, Kalueff A V. The Role of the Integrated Stress Response (ISR) in Neuropsychiatric Disorders[J]. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 2024, 60(6): 2215-2240.
[3] Costa-Mattioli M, Walter P. The integrated stress response: From mechanism to disease[J]. Science, 2020, 368(6489): eaat5314.
[4] Sidrauski C, McGeachy A M, Ingolia N T, et al. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly[J]. elife, 2015, 4: e05033.
[5] Dudka W, Hoser G, Mondal S S, et al. Targeting integrated stress response with ISRIB combined with imatinib treatment attenuates RAS/RAF/MAPK and STAT5 signaling and eradicates chronic myeloid leukemia cells[J]. BMC cancer, 2022, 22(1): 1254.
[6] Chou A, Krukowski K, Jopson T, et al. Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(31): E6420-E6426.
[7] Halliday M, Radford H, Sekine Y, et al. Partial restoration of protein synthesis rates by the small molecule ISRIB prevents neurodegeneration without pancreatic toxicity[J]. Cell death & disease, 2015, 6(3): e1672-e1672.