LEE011 (Synonyms: Ribociclib) |
Catalog No.GC10842
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LEE011 es un inhibidor de CDK4/6 de competición ATP y administración oral, con valores de IC50 de 10nM y 39nM
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Cas No.: 1211441-98-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
LEE011 es un inhibidor de CDK4/6 de competición ATP y administración oral, con valores de IC50 de 10nM y 39nM[1]. Bloquea la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, impidiendo así la transición de la fase G1 a S mediada por CDK, lo que provoca la detención del ciclo celular en fase G1, inhibe la síntesis de DNA y suprime el crecimiento de células cancerosas [2]. LEE011 se emplea en estudios de terapia dirigida para el cáncer de mam positivo a receptores hormonales y otros tumores sólidos[3].
En tres líneas celulares de leucemia, MV4-11, HL-60 y NB4, LEE011(2-5μM;72-48h) indujo de forma la parada del ciclo celular en fase G1 en células de leucemia aguda [4]. En líneas celulares de tumores neurodocrinos (BON1, QGP1, NCI-H727 y GOT1), LEE011 (500nM; 72h) protegen a las células NET de la apoptosis inducida por daño DNA, al bloquear la escisión de PARP y la actividad de caspase-3/7[5].
En el modelo de xenoinjertos de JeKo-1 en ratones nu/nu, LEE011 (30-125mg/kg; po; 5d) provocó una fuerte inhibición del crecimiento tumoral in vivo, acompañada de mielosupresión en el objetivo[6]. En el modelo ortopédico de ratón MOLT4, LEE011 (75mg/kg; po; 5d) redujo el peso del bazo tras 5 días de tratamiento[7]. En modelos de xenoinjertos de liposarcoma humano derivados de paceintes, la administración oral de LEE011(250mg/kg; po; 21d) en ratones con xenoinjertos de liposarcoma humano produjo una reducción de el 50% en la captación tumroal de 18F-fluorodeoxyglucose, acompañada de una disminución de marcadores tumorales (incluyendo la fosforilación de RB y la incorporación de bromodeoxiuridina). El tratamiento continuado con LEE011 suprime el desarrollo tumoral o induce su regresión, sin afectar al peso corporal de los ratones. Tras una administración prolongada, se observó la restauración de la fosforilación de RB y la reanudación del ciclo celular[8].
References:
[1]. VanArsdale T, Boshoff C, Arndt K T, et al. Molecular pathways: targeting the cyclin D–CDK4/6 axis for cancer treatment[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(13): 2905-2910.
[2]. Dickson M A. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy[J]. Clinical cancer research, 2014, 20(13): 3379-3383.
[3]. Juric D, Munster P N, Campone M, et al. Ribociclib (LEE011) and letrozole in estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (aBC): Phase Ib safety, preliminary efficacy and molecular analysis[J]. 2016.
[4].Tao Y F, Wang N N, Xu L X, et al. Molecular mechanism of G1 arrest and cellular senescence induced by LEE011, a novel CDK4/CDK6 inhibitor, in leukemia cells[J]. Cancer cell international, 2017, 17(1): 35.
[5]. Aristizabal Prada E T, Nölting S, Spoettl G, et al. The novel cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor ribociclib (LEE011) alone and in dual-targeting approaches demonstrates antitumoral efficacy in neuroendocrine tumors in vitro[J]. Neuroendocrinology, 2017, 106(1): 58-73.
[6]. Kim S, Tiedt R, Loo A, et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib (LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models[J]. Oncotarget, 2018, 9(81): 35226.
[7]. Pikman Y, Alexe G, Roti G, et al. Synergistic drug combinations with a CDK4/6 inhibitor in T-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(4): 1012-1024.
[8]. Zhang Y X, Sicinska E, Czaplinski J T, et al. Antiproliferative effects of CDK4/6 inhibition in CDK4-amplified human liposarcoma in vitro and in vivo[J]. Molecular cancer therapeutics, 2014, 13(9): 2184-2193.
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células de liposarcoma |
Método de preparación | Las células se recogieron después de la exposición a LEE011 o al 0.1% de DMSO durante 24 horas. Después de lavar con PBS helado, las células se fijaron en etanol al 70% a 4°C durante al menos 2 horas. A continuación, las células fijas se tiñeron en la oscuridad con una solución de PBS que contenía 10μg/mL de RNase A y 20μg/mL de yoduero de propidio. |
Condiciones de reacción | 0-3.33μM; 24h |
Áreas de aplicación | LEE011 redujo la fosforilación de RB en Ser780 y Ser807/811 de manera dependiente tanto de la concentración como del tiempo con inhibición completa a 3.33μM. |
| Experimentos con animales [2]: | |
Modelos animales | Modelos de xenoinjerto de liposarcoma humano derivado del paciente |
Método de preparación | Los tumores de xenoinjerto de línea celular LP6 establecidos en ratones se dividieron en grupos estadíscamente equivalewntes, y a cada grupo se le administró por vía oral 250mg/kg de LEE011 o un vehículo de control diario durante 21 días. El tamaño del tumor se midió cada 3 a 6 días usando un calibrador. El peso corporal del ratón se registró cada 3 a 7 días. |
Forma de dosificación | 250mg/kg; po; 21d |
Áreas de aplicación | La administración oral de LEE011 a ratones con xenoinjertos de liposarcoma humano resultó en una reducción de el 50% en la absorción tumoral de 18F-fluorodeoxyglucose, acompañada de una disminución en los biomarcadores tumorales (incluyendo la fosforilación de RB y la incorporación de bromodeoxyuridine). El tratamiento continuo inhibió el crecimiento tumoral o indujo la regresión tumoral sin afectar el peso corporal de los ratones. Después de una administración continua prolongada, se observó una restauración de la fosforilación normal de RB y la progresión del ciclo celular. |
References: | |
| Cas No. | 1211441-98-3 | SDF | |
| Sinónimos | Ribociclib | ||
| Chemical Name | 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide | ||
| Canonical SMILES | CN(C)C(=O)C1=CC2=CN=C(N=C2N1C3CCCC3)NC4=NC=C(C=C4)N5CCNCC5 | ||
| Formula | C23H30N8O | M.Wt | 434.54 |
| Solubility | ≥ 10.88mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3013 mL | 11.5064 mL | 23.0128 mL |
| 5 mM | 460.3 μL | 2.3013 mL | 4.6026 mL |
| 10 mM | 230.1 μL | 1.1506 mL | 2.3013 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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