ML-265 (Synonyms: CID-44246499,NCGC00186528,TEPP-46)

ML-265 se utiliza ampliamente como un reconocido activador de PKM2 (isoforma 2 de piruvato quinasa muscular)^[1][2]. ML-265 activa PKM2 en ensayos bioquímicos (AC50 = 92 nM) y en ensayos basados en células con alta selectividad sobre PKM1 (isoforma 1 de piruvato quinasa muscular), PKL y PKR. ML-265 fue desarrollado originalmente como una potencial terapia contra el cáncer. Por lo tanto, ML-265 representa una molécula líder ideal para explorar los efectos neuroprotectores de la activación farmacológica de PKM2^[2]. PKM2, que está sobreexpresado en muchos cánceres, es inhibido por ROS, permitiendo que el flujo glucolítico se desvíe hacia la PPP oxidativa para la generación de NADPH. Los compuestos de pequeñas moléculas, como ML-265, pueden modular positivamente PKM2, disminuyendo así el flujo glucolítico hacia la PPP oxidativa y atenuando la biogénesis de NADPH durante la presencia de ROS(fig.)^[3].

ML-265 mostró una activación poderosa de PKM2 humana recombinante con una activación máxima de 249 ± 14% (valor de ajuste óptimo ± error estándar), la concentración de activación media (AC50) es de 108 ± 20 nM. Para investigar la capacidad de ML-265 para activar PK en los fotorreceptores, se utilizó la línea celular 661W. Similar a los resultados observados con la enzima recombinante, ML-265 aumentó la actividad de PK in vitro (activación máxima = 515 ± 12% y AC50 = 19 ± 2 nM)^[2].

Para determinar el perfil farmacocinético intraocular de ML-265 administrado por vía intravítrea en conejos, se realizaron inyecciones intravítreas únicas (50 μL) de dos dosis diferentes de ML-265 en conejos. Asumiendo un volumen vítreo de 1,15 mL, las concentraciones finales en el vítreo del conejo fueron aproximadamente 100 μM y 1000 μM, respectivamente. El humor acuoso se muestreó en múltiples puntos de tiempo después de la inyección intravítrea única. La fase de distribución tiene una vida media (t1/2) de 8,3 ± 0,5 horas. La fase de eliminación tiene una t1/2 = 141,6 ± 35 horas. ML-265 tiene una vida media relativamente larga en el ojo después de la inyección intravítrea y permanece activo al menos dos semanas después de la inyección^[2].

References:
[1]: Walsh MJ, Brimacombe KR, Anastasiou D, et al. ML265: A potent PKM₂ activator induces tetramerization and reduces tumor formation and size in a mouse xenograft model. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]
[2] TJ Wubben, M Pawar, E Weh, et,al. Small molecule activation of metabolic enzyme pyruvate kinase muscle isozyme 2, PKM₂,circumvents photoreceptor apoptosis. Sci. Rep., 10 (2020), p. 2990, doi.org /10.1038/s41598-020-59999-w.
[3] Chakrabarti G, Gerber DE, Boothman DA. Expanding antitumor therapeutic windows by targeting cancer-specific nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-biogenesis pathways. Clin. Pharmacol. Adv. Applications. 2015;7:57.
[4]: Xu W, Yang H, et,al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613; PMCID: PMC3229304.