ML-265 (Synonyms: CID-44246499,NCGC00186528,TEPP-46) |
Katalog-Nr.GC11741
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ML-265 wird häufig als Aktivator von PKM2 (Pyruvatkinase-Muskel-Insoform 2) verwendet.
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Cas No.: 1221186-53-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
ML-265 wird häufig als Aktivator von PKM2 (Pyruvatkinase-Muskel-Insoform 2) verwendet[1][2]. ML-265 aktiviert PKM2 sowohl in biochemischen(AC50 = 92 nM) als auch in zellbasierten Tests mit hoher Selektivität gegenüber PKM1(Pyruvatkinase-Muskel-Insoform 1), PKL und PKR. ML-265 wurde ursprünglich als potenzielle Krebstherapie entwickelt. Deshalb stellt ML-265 ein ideales Leitmolekül zur Erforschung der neuroprotektiven Effekte der pharmakologischen Aktivierung von PKM2 dar[2]. PKM2, das bei vielen Krebsarten überexprimiert wird, wird durch ROS gehemmt, wodurch der glykolytische Fluss zur NADPH-Bildung in das oxidative PPP umgeleitet werden kann. Die niedermolekularen Verbindungen ML-265 können PKM2 positiv modulieren und dadurch den glykolytischen Fluss in das oxidative PPP verringern und die NADPH-Biogenese während der ROS abschwächen(fig.)[3].
ML-265 zeigte eine starke Aktivierung der rekombinanten humanen PKM2 mit einer maximalen Aktivierung von 249 ± 14%(Best-Fit-Wert ± Standardfehler). Die halbmaximale Aktivierungskonzentration(AC50) beträgt 108 ± 20 nM. Um die Fähigkeit von ML-265 zur Aktivierung der PK in Photorezeptoren zu untersuchen, wurde die Zelllinie 661W verwendet. Ähnlich wie mit dem rekombinanten Enzym erhöhte ML-265 die PK-Aktivität in vitro(maximale Aktivierung = 515 ± 12% und AC50 = 19 ± 2 nM)[2].
Um das intraokulare pharmakokinetische Profil von intravitreal verabreichtem ML-265 bei Kaninchen zu bestimmen, wurden einzelne intravitreale Injektionen(50 μL) von zwei verschiedenen Dosen ML-265 bei Kaninchen durchgeführt. Bei einem angenommenen Glaskörpervolumen von 1.15 mL waren die Endkonzentrationen im Glaskörper des Kaninchens etwa 100 μM bzw. 1000 μM. Das Kammerwasser wurde nach der einmaligen intravitrealen Injektion zu einigen Zeitpunkten entnommen. Die Verteilungsphase hat eine Halbwertszeit(t1/2) von 8.3 ± 0.5 Stunden. Die Eliminationsphase hat eine Halbswertszeit von t1/2 = 141.6 ± 35 Stunden. ML-265 hat nach intravitrealer Injektion eine relativ lange Halbwertszeit im Auge und bleibt mindestens zwei Wochen nach der Injektion aktiv[2].
References:
[1]: Walsh MJ, Brimacombe KR, Anastasiou D, et al. ML265: A potent PKM2 activator induces tetramerization and reduces tumor formation and size in a mouse xenograft model. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]
[2] TJ Wubben, M Pawar, E Weh, et,al. Small molecule activation of metabolic enzyme pyruvate kinase muscle isozyme 2, PKM2,circumvents photoreceptor apoptosis. Sci. Rep., 10 (2020), p. 2990, doi.org /10.1038/s41598-020-59999-w.
[3] Chakrabarti G, Gerber DE, Boothman DA. Expanding antitumor therapeutic windows by targeting cancer-specific nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-biogenesis pathways. Clin. Pharmacol. Adv. Applications. 2015;7:57.
[4]: Xu W, Yang H, et,al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613; PMCID: PMC3229304.
| Zellexperiment [1]: | |
Zelllinien | 661 W Photorezeptor-Zelllinie |
Vorbereitungsmethode | Bei Experimente mit der Zelllinie 661 W wurde das Medium vor Beginn der Behandlung mit ML-265 für 2 Stunden inkubiert. |
Reaktionsbedingungen | Die Zellen wurden mit 10-7, 10-6, 10-5, 10-4, 10-3, 10-2 M Konzentrationen von ML-265 für 2 Stunden inkubiert. |
Anwendungen | ML-265 stellt ein ideales Leitmolekül dar, um die neuroprotektiven Effekte der pharmakologischen Aktivierung von PKM2 in Photorezeptoren zu erforschen. Die In-vitro-Daten legen nahe, dass der niedermolekulare Aktivator die Zellmembran durchdringen und die PK-Aktivität steigern kann. |
| Tierversuch [1]: | |
Tiermodelle | Braun-Norway-Mäuse |
Vorbereitungsmethode | Für alle In-vivo-Studien zu ML-265 wurden erwachsene Ratten verwendet, mit Ausnahme der pharmakokinetischen Studien am Auge. Alle Ratten wurden bei Raumtemperatur mit einem 12-stündigen Licht- und 12-stündigen Dunkelzyklus gehalten. |
Dosierungsform | Injizieren Sie 2 μL verschiedener Konzentrationen（10-7, 10-6, 10-5, 10-4, 10-3, 10-2 M）ML-265 langsam in den Glaskörperraum und entnehmen Sie das Ergebnis 4 Stunden später. |
Anwendungen | Die intravitreale Injektion von ML-265 konnte die PK in vivo um bis zu 170 ± 26% mit einem AC50 = 59 ± 38 μM aktivieren. Angesichts der Spezifität von ML-265 für PKM2 und der Tatsache, dass die Expression von PKM2 auf die äußere Netzhaut beschränkt ist, ist ML-265 höchstwahrscheinlich in der Lage, die Netzhaut und die Zellmembranen der Photorezeptoren zu durchdringen und PKM2 zu aktivieren. |
References: | |
| Cas No. | 1221186-53-3 | SDF | |
| Überlieferungen | CID-44246499,NCGC00186528,TEPP-46 | ||
| Chemical Name | 6-[(3-aminophenyl)methyl]-4,6-dihydro-4-methyl-2-(methylsulfinyl)-5H-thieno[2’,3’:4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-one | ||
| Canonical SMILES | CS(C1=CC(N2C)=C(S1)C3=C2C(N(CC4=CC(N)=CC=C4)N=C3)=O)=O | ||
| Formula | C17H16N4O2S2 | M.Wt | 372.5 |
| Löslichkeit | ≥ 37.3mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.6846 mL | 13.4228 mL | 26.8456 mL |
| 5 mM | 536.9 μL | 2.6846 mL | 5.3691 mL |
| 10 mM | 268.5 μL | 1.3423 mL | 2.6846 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
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