ML-265 (Synonyms: CID-44246499,NCGC00186528,TEPP-46) |
Catalog No.GC11741
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ML-265 est largement utilisé comme activateur reconnu de PKM2 (pyruvate kinase muscle isoforme 2).
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Cas No.: 1221186-53-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
ML-265 est largement utilisé comme activateur reconnu de PKM2 (pyruvate kinase muscle isoforme 2)[1][2]. ML-265 active PKM2 dans les essais biochimiques (AC50 = 92 nM) et cellulaires avec une haute sélectivité par rapport à PKM1 (pyruvate kinase muscle isoforme 1), PKL et PKR. ML-265 a été initialement développé comme une thérapie potentielle contre le cancer. Par conséquent, ML-265 représente une molécule principale idéale pour explorer les effets neuroprotecteurs de l'activation pharmacologique de PKM2[2]. PKM2, qui est surexprimé dans de nombreux cancers, est inhibé par les ROS, permettant ainsi au flux glycolytique d'être redirigé vers le PPP oxydatif pour la génération de NADPH. Les composés à petite molécule, tels que ML-265, peuvent moduler positivement PKM2, réduisant ainsi le flux glycolytique dans le PPP oxydatif et diminuant la biogenèse de NADPH pendant les ROS(fig.) [3].
ML-265 a montré une activation puissante de PKM2 humain recombiné avec une activation maximale de 249 ± 14 % (valeur ajustée ± erreur standard), la concentration demi-maximale d'activation (AC50) étant de 108 ± 20 nM. Pour étudier la capacité de ML-265 à activer la PK dans les photorécepteurs, la lignée cellulaire 661W a été utilisée. Similaire aux résultats observés avec l'enzyme recombinante, ML-265 a augmenté l'activité PK in vitro (activation maximale = 515 ± 12 % et AC50 = 19 ± 2 nM) [2].
Pour déterminer le profil pharmacocinétique intraoculaire de ML-265 administré par voie intravitréenne chez les lapins. Des injections intravitréennes uniques (50 μL) de deux doses différentes de ML-265 ont été effectuées chez les lapins. En supposant un volume vitréen de 1,15 mL, les concentrations finales dans le vitré des lapins étaient d'environ 100 μM et 1000 μM, respectivement. L'humeur aqueuse a été échantillonnée à plusieurs moments après l'injection intravitréenne unique. La phase de distribution a une demi-vie (t1/2) de 8,3 ± 0,5 heures. La phase d'élimination a une t1/2 = 141,6 ± 35 heures. ML-265 a une demi-vie relativement longue dans l'œil après injection intravitréenne et reste actif au moins deux semaines après l'injection[2].
References:
[1]: Walsh MJ, Brimacombe KR, Anastasiou D, et al. ML265: A potent PKM2 activator induces tetramerization and reduces tumor formation and size in a mouse xenograft model. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]
[2] TJ Wubben, M Pawar, E Weh, et,al. Small molecule activation of metabolic enzyme pyruvate kinase muscle isozyme 2, PKM2,circumvents photoreceptor apoptosis. Sci. Rep., 10 (2020), p. 2990, doi.org /10.1038/s41598-020-59999-w.
[3] Chakrabarti G, Gerber DE, Boothman DA. Expanding antitumor therapeutic windows by targeting cancer-specific nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-biogenesis pathways. Clin. Pharmacol. Adv. Applications. 2015;7:57.
[4]: Xu W, Yang H, et,al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613; PMCID: PMC3229304.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Ligne cellulaire 661 W (photorécepteurs) |
Méthode de préparation | Pour les expériences avec la ligne cellulaire 661 W, le milieu a été remplacé avant le début du traitement par ML-265. |
Conditions de réaction | Les cellules ont été incubées avec des concentrations de 10-7, 10-6, 10-5, 10-4, 10-3, 10-2 M de ML-265 pendant 2 heures. |
Domaines d'application | ML-265 représente une molécule chef de file idéale pour explorer les effets neuroprotecteurs de l'activation pharmacologique de PKM2 dans les photorécepteurs. Ces données in vitro suggèrent que ce petit activateur moléculaire est capable de traverser la membrane cellulaire et d'augmenter l'activité de la PK. |
| Expériences animales [1]: | |
Modèles animaux | Souris Brown-Norway |
Méthode de préparation | Des rats adultes ont été utilisés pour toutes les études in vivo sur ML-265, à l'exception des études de pharmacocinétique oculaire. Tous les rats ont été hébergés à température ambiante avec un cycle de 12 heures de lumière et 12 heures d'obscurité. |
Forme de dosage | Injecter lentement 2 μL de différentes concentrations (10-7, 10-6, 10-5, 10-4, 10-3, 10-2 M) de ML-265 dans la cavité vitréenne, puis prélever 4 heures plus tard. |
Domaines d'application | L'injection intravitréenne de ML-265 a permis d'activer la PK in vivo jusqu'à 170 ± 26 % avec une AC50 = 59 ± 38 μM. En considérant à la fois la spécificité de ML-265 pour PKM2 et le fait que l'expression de PKM2 est confinée à la rétine externe, il est probable que ML-265 puisse traverser la rétine et les membranes cellulaires des photorécepteurs pour activer PKM2. |
Références : [1]. TJ Wubben, M Pawar, E Weh, et al. Activation d'une petite molécule de l'enzyme métabolique pyruvate kinase muscle isozyme 2, PKM2, contourne l'apoptose des photorécepteurs. Sci. Rep., 10 (2020), p. 2990, doi.org /10.1038/s41598-020-59999-w. | |
| Cas No. | 1221186-53-3 | SDF | |
| Synonymes | CID-44246499,NCGC00186528,TEPP-46 | ||
| Chemical Name | 6-[(3-aminophenyl)methyl]-4,6-dihydro-4-methyl-2-(methylsulfinyl)-5H-thieno[2’,3’:4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-one | ||
| Canonical SMILES | CS(C1=CC(N2C)=C(S1)C3=C2C(N(CC4=CC(N)=CC=C4)N=C3)=O)=O | ||
| Formula | C17H16N4O2S2 | M.Wt | 372.5 |
| Solubility | ≥ 37.3mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.6846 mL | 13.4228 mL | 26.8456 mL |
| 5 mM | 536.9 μL | 2.6846 mL | 5.3691 mL |
| 10 mM | 268.5 μL | 1.3423 mL | 2.6846 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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