ML-265

ML-265 est largement utilisé comme activateur reconnu de PKM2 (pyruvate kinase muscle isoforme 2)[1][2]. ML-265 active PKM2 dans les essais biochimiques (AC50 = 92 nM) et cellulaires avec une haute sélectivité par rapport à PKM1 (pyruvate kinase muscle isoforme 1), PKL et PKR. ML-265 a été initialement développé comme une thérapie potentielle contre le cancer. Par conséquent, ML-265 représente une molécule principale idéale pour explorer les effets neuroprotecteurs de l'activation pharmacologique de PKM2[2]. PKM2, qui est surexprimé dans de nombreux cancers, est inhibé par les ROS, permettant ainsi au flux glycolytique d'être redirigé vers le PPP oxydatif pour la génération de NADPH. Les composés à petite molécule, tels que ML-265, peuvent moduler positivement PKM2, réduisant ainsi le flux glycolytique dans le PPP oxydatif et diminuant la biogenèse de NADPH pendant les ROS(fig.) [3].

ML-265 a montré une activation puissante de PKM2 humain recombiné avec une activation maximale de 249 ± 14 % (valeur ajustée ± erreur standard), la concentration demi-maximale d'activation (AC50) étant de 108 ± 20 nM. Pour étudier la capacité de ML-265 à activer la PK dans les photorécepteurs, la lignée cellulaire 661W a été utilisée. Similaire aux résultats observés avec l'enzyme recombinante, ML-265 a augmenté l'activité PK in vitro (activation maximale = 515 ± 12 % et AC50 = 19 ± 2 nM) [2].

Pour déterminer le profil pharmacocinétique intraoculaire de ML-265 administré par voie intravitréenne chez les lapins. Des injections intravitréennes uniques (50 μL) de deux doses différentes de ML-265 ont été effectuées chez les lapins. En supposant un volume vitréen de 1,15 mL, les concentrations finales dans le vitré des lapins étaient d'environ 100 μM et 1000 μM, respectivement. L'humeur aqueuse a été échantillonnée à plusieurs moments après l'injection intravitréenne unique. La phase de distribution a une demi-vie (t1/2) de 8,3 ± 0,5 heures. La phase d'élimination a une t1/2 = 141,6 ± 35 heures. ML-265 a une demi-vie relativement longue dans l'œil après injection intravitréenne et reste actif au moins deux semaines après l'injection[2].

References:
[1]: Walsh MJ, Brimacombe KR, Anastasiou D, et al. ML265: A potent PKM₂ activator induces tetramerization and reduces tumor formation and size in a mouse xenograft model. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]
[2] TJ Wubben, M Pawar, E Weh, et,al. Small molecule activation of metabolic enzyme pyruvate kinase muscle isozyme 2, PKM₂,circumvents photoreceptor apoptosis. Sci. Rep., 10 (2020), p. 2990, doi.org /10.1038/s41598-020-59999-w.
[3] Chakrabarti G, Gerber DE, Boothman DA. Expanding antitumor therapeutic windows by targeting cancer-specific nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-biogenesis pathways. Clin. Pharmacol. Adv. Applications. 2015;7:57.
[4]: Xu W, Yang H, et,al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613; PMCID: PMC3229304.