AZD6738 (Synonyms: Ceralasertib) |
カタログ番号GC16941
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AZD6738は経口活性で、高い選択性を持つ毛細血管拡張性運動失調症とRad3関連(ATR)のキナーゼ阻害剤であり、IC50値は1nMである。
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Cas No.: 1352226-88-0
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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AZD6738は経口活性で、高い選択性を持つ毛細血管拡張性運動失調症とRad3関連(ATR)のキナーゼ阻害剤であり、IC50値は1nMである[1]。ATRキナーゼの活性を遮断することで、AZD6738はDNA損傷修復チェックポイントの活性化を阻害し、よって腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し、化学療法と放射治療に対する腫瘍細胞の感受性を増強する[2]。AZD6738は、毛細血管拡張性運動失調症変異（ATM）欠損型非小細胞肺癌とその他の疾患などの条件治療で、単独治療、そしてDNA損傷薬物（cisplatinなど）との併用の療法の効果、作用メカニズムと耐性の研究に使われる[3,4]。
体外で、AZD6738 (0.1、0.5、1μM)で敏感なSK-BR-3細胞を5日間処理した結果、S期細胞停止を誘発し、sub-G1期で細胞の割合を増やし、同時にPARPの切断、Cyclin Eの発見の下方制御が起きた[5]。AZD6738 (1μM)でLoVoとHCC1806細胞を24時間処理した結果、ATRとATM依存のシグナル伝達経路を著しく調節し、CHK1 pSer345、KAP1 pSer824やγH2AXなどのDNA損傷反応メーカーの発見を誘発した[6]。H23、H460とA549細胞をAZD6738 (1μM)で24時間処理した結果、CHK1 (S345)のリン酸化とp21/p27の発見を阻害し、H23とH460細胞で、DNA損傷（γH2A.X）とアポトーシス（PARP切断）を誘発した[1]。
体内で、SNU-601異種移植片を持つBalb/cヌードマウスに、AZD6738 (50mg/kg；毎日一回)を20日間経口投与した結果、著しい体重減少を起こさずに、腫瘍の成長を著しく阻害した[7]。ATM欠乏のH23異種移植片を持つマウスを、AZD6738 (25mg/kg；毎日一回；経口)とcisplatinを14日間併用処理した結果、速やかな腫瘍退縮（84.8%）を起こし、一部のマウスで腫瘍の完全消失を実現した[1]。
References:
[1] VENDETTI F P, LAU A, SCHAMUS S, et al. The orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor AZD6738 potentiates the anti-tumor effects of cisplatin to resolve ATM-deficient non-small cell lung cancer in vivo[J]. Oncotarget, 2015, 6(42): 44289.
[2] JONES C D, BLADES K, FOOTE K M, et al. Discovery of AZD6738, a potent and selective inhibitor with the potential to test the clinical efficacy of ATR kinase inhibition in cancer patients[J]. Cancer Research, 2013, 73(8_Supplement): 2348.
[3] NAM A R, JIN M H, PARK J E, et al. Therapeutic targeting of the DNA damage response using an ATR inhibitor in biliary tract cancer[J]. Cancer Research and Treatment, 2019, 51(3): 1167-1179.
[4] MEI L, ZHANG J, HE K, et al. Ataxia telangiectasia and Rad3-related inhibitors and cancer therapy: where we stand[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2019, 12(1): 43.
[5] KIM H J, MIN A, IM S A, et al. Anti-tumor activity of the ATR inhibitor AZD6738 in HER2 positive breast cancer cells[J]. International Journal of Cancer, 2017, 140(1): 109-119.
[6] WILSON Z, ODEDRA R, WALLEZ Y, et al. ATR inhibitor AZD6738 (ceralasertib) exerts antitumor activity as a monotherapy and in combination with chemotherapy and the PARP inhibitor olaparib[J]. Cancer Research, 2022, 82(6): 1140-1152.
[7] MIN A, IM S A, JANG H, et al. AZD6738, a novel oral inhibitor of ATR, induces synthetic lethality with ATM deficiency in gastric cancer cells[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2017, 16(4): 566-577.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | H23、H460とA549細胞 |
準備方法 | 0.3μMまたは1.0μMのAZD6738でH23、H460とA549細胞を24時間処理した後、ATR、リン酸化Chk1 (S345)、総Chk1、リン酸化ATM (S1981)、総ATM、リン酸化H2A.X (S139)、p53、p21、切断PARPとp27にウエスタンブロットを行った。 |
反応条件 | 1μM；24時間 |
アプリケーション | AZD6738の処理は、CHK1 (S345)のリン酸化とp21/p27の発見を阻害し、H23とH460で、DNA損傷（γH2A.X）とアポトーシス（PARP切断）を誘発した。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | SNU-601異種移植腫瘍を持つBalb/cヌードマウス |
準備方法 | 100μLのPBSの中の1 × 108個のSNU-601細胞を、ヌードマウスの右側部に皮下注射した。腫瘍細胞の移植後、腫瘍の大きさと各マウスの体重を測定した。腫瘍の体積が200mm3に達した後、マウスに50mg/kgのAZD6738を20日間連続で毎日経口投与した。腫瘍体積をノギスで週に3回測定し、各マウスの体重を週に二回測定した。 |
投与形態 | 50mg/kg；毎日一回；20日間；経口投与 |
アプリケーション | AZD6738の処理は、マウスに著しい体重減少を起こさずに、腫瘍の成長を著しく阻害した。 |
References: | |
| Cas No. | 1352226-88-0 | SDF | |
| 同義語 | Ceralasertib | ||
| Chemical Name | (R)-3-methyl-4-(6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine | ||
| Canonical SMILES | C[C@H]1N(C2=NC(C3=C4C(NC=C4)=NC=C3)=NC(C5([S@](=O)(C)=N)CC5)=C2)CCOC1 | ||
| Formula | C20H24N6O2S | M.Wt | 412.51 |
| 溶解度 | ≥ 82 mg/mL in DMSO, ≥ 82.4 mg/mL in EtOH | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.4242 mL | 12.1209 mL | 24.2418 mL |
| 5 mM | 484.8 μL | 2.4242 mL | 4.8484 mL |
| 10 mM | 242.4 μL | 1.2121 mL | 2.4242 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.50% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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