VUF11207 fumarateはケモカイン受容体CXCR7の有力なアゴニスト（pKi=8.1、EC50=1.6nM）である。VUF11207 fumarateは、CXCR7とその下流エフェクタータンパク質であるβ-arrestin2のリクルートを効果的に誘発し（pEC50=8.8）、受容体の内在化を促進する（pEC50=7.9）[1, 2, 3]。CXCR7は様々な悪性腫瘍で高発現され、そこで腫瘍の成長、血管新生と転移を促進する[4]。VUF11207 fumarateは、アンジオテンシンIIによる高血圧のマウスモデルで、外膜の厚さと大動脈コラーゲン沈着を増やす[5]。更に、VUF11207 fumarateは、膠芽腫を持つマウスで、抗PD-L1抗体の抗腫瘍効率を延ばす[6]。
In vitro（体外）実験で、RANKLとTNF-α誘導性破骨細胞前駆細胞をVUF11207 fumarate（170nM、100ng/mL）で0-30分間処理したところ、破骨細胞形成が阻害され、Erkのリン酸化レベルが低下した[2]。
In vivo（体内）実験で、VUF11207 fumarate（100µg/日）をC57BL/6Jマウスに5日間皮下投与したところ、リポ多糖類（LPS）に誘発された破骨細胞形成と骨吸収を著しく阻害し、同時に核因子-κBリガンドの受容体活性剤（RANKL）と腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の産生をも抑制した[2]。
References:
[1] Wijtmans M, Maussang D, Sirci F, et al. Synthesis, modeling and functional activity of substituted styrene-amides as small-molecule CXCR7 agonists[J]. European journal of medicinal chemistry, 2012, 51: 184-192.
[2] Nugraha A P, Kitaura H, Ohori F, et al. CXC receptor 7 agonist acts as a CXC motif chemokine ligand 12 inhibitor to ameliorate osteoclastogenesis and bone resorption[J]. Molecular Medicine Reports, 2022, 25(3): 78.
[3] Taferner S. An investigation into the role of the CXCR7 Chemokine receptor in acute myocardial infarction and angiogenesis[D]. UCL (University College London), 2019.
[4] Fan H, Wang W, Yan J, et al. Prognostic significance of CXCR7 in cancer patients: a meta-analysis[J]. Cancer cell international, 2018, 18(1): 212.
[5] Song B, Chen D, Liu Z, et al. Stromal cell-derived factor-1 exerts opposing roles through CXCR4 and CXCR7 in angiotensin II-induced adventitial remodeling[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2022, 594: 38-45.
[6] Liu C C, Yang W B, Chien C H, et al. CXCR7 activation evokes the anti-PD-L1 antibody against glioblastoma by remodeling CXCL12-mediated immunity[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(6): 434.