AC 253은 아밀린(AMY3) 수용체 길항제이다. AC 253은 ¹²⁵I-아드레노메둘린 결합을 억제(IC₅₀=25nM)하고 아드레노메둘린 자극 cAMP 생성을 차단한다[1-2]. AC 253은 알츠하이머병 및 당뇨병 관련 연구에 사용된다[3-4].
체외 실험에서 N2a 세포를 AC 253 (10μM)으로 8시간 전처리한 후 AMY3 수용체가 풍부한 세포외 소포체 (EV)와 Aβ (10μM)와 48시간 공배양하였다. AC 253은 Aβ 유도 세포독성에 대한 AMY3 EV의 보호 효과를 차단하였다[5]. 인간 태아 미세아교세포를 AC 253 (10μM)으로 24시간 전처리한 후 아밀린 (1μM) 또는 Aβ1-42 (1μM)에 6시간 노출시켰다. AC 253은 Aβ 또는 아밀린 유도 세포내 칼슘 증가를 차단하고 NLRP3 및 시스테인-1의 활성화와와 TNFα 및 IL-1β의 방출을 약화시켰다[6].
체내 실험에서 24시간 단식한 Sprague-Dawley 쥐를 어둠 시작 1시간 전에 AC 253 (500μg/kg)을 복강 내 주사해서 전처리하였다. AC 253은 쓸개낭수축인자 (CCK; 0.5μg/kg)와 봄베신 (BBS; 0.5μg/kg)에 의해 유도된 식욕 감소 효과를 현저하게 약화시켰다[7]. AC 253 (2.4μg/일)을 TgCRND8 알츠하이머병 모델 쥐에 5개월간 뇌실 내 지속 주입하였다. AC 253은 쥐의 공간 기억 및 학습 능력을 현저하게 개선하고 시냅스 단백질(시냅신 1 및 시냅토피신)의 발현을 증가시켜서 미세아교세포 표지자 Iba-1의 활성화를 감소시켰다[8].
References:
[1] Coppock HA, Owji AA, Austin C, et al. Rat-2 fibroblasts express specific adrenomedullin receptors, but not calcitonin-gene-related-peptide receptors, which mediate increased intracellular cAMP and inhibit mitogen-activated protein kinase activity. Biochem J. 1999 Feb 15;338 ( Pt 1)(Pt 1):15-22.
[2] Jhamandas JH, Li Z, Westaway D, et al. Actions of β-amyloid protein on human neurons are expressed through the amylin receptor. Am J Pathol. 2011 Jan;178(1):140-9.
[3] Lutz TA, Tschudy S, Rushing PA, et al. Attenuation of the anorectic effects of cholecystokinin and bombesin by the specific amylin antagonist AC 253. Physiol Behav. 2000 Sep 15;70(5):533-6.
[4] Soudy R, Kimura R, Patel A, et al. Short amylin receptor antagonist peptides improve memory deficits in Alzheimer's disease mouse model. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10942.
[5] Soudy R, Kimura R, Fu W, et al. Extracellular vesicles enriched with amylin receptor are cytoprotective against the Aß toxicity in vitro. PLoS One. 2022 Apr 14;17(4):e0267164.
[6] Fu W, Vukojevic V, Patel A, et al. Role of microglial amylin receptors in mediating beta amyloid (Aβ)-induced inflammation. J Neuroinflammation. 2017 Oct 6;14(1):199.
[7] Lutz TA, Tschudy S, Rushing PA, et al. Attenuation of the anorectic effects of cholecystokinin and bombesin by the specific amylin antagonist AC 253. Physiol Behav. 2000 Sep 15;70(5):533-6.
[8] Soudy R, Patel A, Fu W, et al. Cyclic AC253, a novel amylin receptor antagonist, improves cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2016 Dec 10;3(1):44-56.