CB-5083 |
Catalog No.GC16351
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CB-5083은 IC50 값이 11nM인 고선택적이고 경구 투여가 가능한 AAA-ATPase p97 억제제이다.
Products are for research use only. Not for human use. We do not sell to patients.
Cas No.: 1542705-92-9
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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CB-5083은 IC50 값이 11nM인 고선택적이고 경구 투여가 가능한 AAA-ATPase p97 억제제이다. P97은 오접힌 단백질을 제거하기 위해 관여하는 효소이다. CB-5083은 p97 활성을 결합하고 억제해서 유비퀴틴화된 단백질의 축적을 일으키고 단백질 독성 스트레스를 유도하고 사멸을 활성화해서 항종양 활성을 발휘한다 (그림 1)[2]. CB-5083은 다발성 골수종과 고형종양 모델에 대한 항암제로 일반적으로사용된다[3,4].
그림 1. CB-5083의 작용 기전[5,6]. CB-5083은 발로신 함유 단백질(VCP) p97을 특이적으로 표적화한다. p97의 ATPase 활성을 억제해서 CB-5083은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 내질망 관련 단백질 분해(ERAD)를 차단해서 오접힌 단백질과 손상된 단백질의 축적을 일으킨다. 그 다음에 단백질의 펼침 반응과 단백질 독성 스트레스를 유발해서 최종적으로 암세포 사멸로 이어진다.
체외 실험에서 CB-5083 (0.3125-20μM)으로 8시간 동안 다발성 골수종 RPMI8226 세포를 처리하면 단백질의 펼침 반응(UPR) 마커 sXBP1과 BiP의 발현을 유도하고 K48 다중 유비퀴틴화 단백질의 축적을 일으킨다[5]. 인간 골육종 SJSA-1과 U2OS 세포를 CB-5083 (0.5, 1 μM)으로 48시간 동안 처리하면 세포주기 G1기 지연을 유도하고 사멸을 촉진한다[7]. THP-1과 MV4-11 세포를 CB-5083 (200nM)으로 6시간 동안 처리하면 발로신 함유 단백질(VCP) 자체의 유비퀴틴화 수준, 프로테아좀 성분, 자가포식 관련 단백질 그리고 DNA 손상 반응 인자의 유비퀴틴화 수준을 포함해서 유비퀴틴 변형된 프로테옴이 변화한다[8].
체내 실험에서 CB-5083 (60mg/kg)을 중증 복합면역결핍증(SCID) 베이지 쥐에 경구 투여하면 RPMI8226 이종이식 모델에서 CB-5083의 혈장 농도는 24시간 동안 2-20μM 범위를 유지하고 지속적으로 유의한 K48 다중 유비퀴틴화 단백질 축적, UPR 활성화 그리고 기준치 대비 CHOP 단백질 발현이 2.7배 증가하였다[5]. 2개월령 VCPR155H/R155H 순합자 쥐에 5개월 동안 CB-5083 (15mg/kg)을 경구 투여하면 쥐는 잘 견디고 체중은 꾸준히 증가하고 기관 무게는 정상이고 간 효소(예: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)와 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT))는 증가하지 않고AST 수준은 현저하게 감소하였다[9].
References:
[1] ZHOU H J, WANG J, YAO B, et al. Discovery of a first-in-class, potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of the p97 AAA ATPase (CB-5083)[J]. 2015.
[2] ANDERSON D J, LE MOIGNE R, DJAKOVIC S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer Cell, 2015, 28(5): 653-665.
[3] LEBLANC A K, MAZCKO C N, FAN T M, et al. Comparative oncology assessment of a novel inhibitor of valosin-containing protein in tumor-bearing dogs[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2022, 21(10): 1510-1523.
[4] WANG F, LI S, HOUERBI N, et al. Temporal proteomics reveal specific cell cycle oncoprotein downregulation by p97/VCP inhibition[J]. Cell Chemical Biology, 2022, 29(3): 517-529.
[5] LE MOIGNE R, AFTAB B T, DJAKOVIC S, et al. The p97 inhibitor CB-5083 is a unique disrupter of protein homeostasis in models of multiple myeloma[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2017, 16(11): 2375-2386.
[6] CB-5083 is a selective and orally bioavailable p97 inhibitor[EB/OL]. (2020-12-17) [2025-10-02]. https://www.immune-system-research.com/2020/12/17/cb-5083-is-a-selective-and-orally-bioavailable-p97-inhibitor/.
[7] ZHAO Z, WU M, ZHANG X, et al. CB-5083, an inhibitor of P97, suppresses osteosarcoma growth and stem cell properties by altering protein homeostasis[J]. American Journal of Translational Research, 2020, 12(6): 2956.
[8] SZCZĘŚNIAK P P, HEIDELBERGER J B, SERVE H, et al. VCP inhibition induces an unfolded protein response and apoptosis in human acute myeloid leukemia cells[J]. PLoS One, 2022, 17(4): e0266478.
[9] CHENG C, WEISS L, LEINONEN H, et al. VCP/p97 inhibitor CB-5083 modulates muscle pathology in a mouse model of VCP inclusion body myopathy[J]. Journal of Translational Medicine, 2022, 20(1): 21.
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키나제 실험 [1]: |
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제조 방법 |
DMSO에서 10μM에서 시작해서 3배로 10단계 연속 희석을 통해 화합물을 희석하였습니다. 384웰 판에서 시험을 하였고 각 행은 하나의 희석 시리즈로 각 화합물 농도 점을 중복하였습니다. 5μL의 총 부피에서 20nM p97 육합체 효소와 20μM ATP를 추가해서 반응을 시작하였습니다. 판는 혼합기를 통해 완전하게 혼합한 후 37℃에서 15분 동안 밀봉하고 배양하였습니다. 화합물 희석, ATP와 효소 추가는 자동화된 액체 처리로 진행되었고ADP Glo 시약 1과 2를 추가하였습니다. 발광는 반응의 종점으로 판독기로 측정되었습니다. CB-5083의 IC50은 발광 값을 4-파라미터 시그모달 곡선에 적합해서 도출되었습니다. |
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반응 조건 |
3-배 10 포인트 연쇄 희석에서 시작하는 10 μM; 15 분 동안 |
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응용 분야 |
CB-5083은 D2 부위를 통해 p97을 선택적으로 억제하고 IC50 값은 11nM입니다. |
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세포 실험 [2]: |
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세포 라인 |
SJSA-1 및 U2OS 세포 |
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제조 방법 |
SJSA-1과 U2OS 세포를 0, 0.5, 1μM의 CB-5083으로 48시간 처리한 후 수집하였습니다. 세포주기 분석은 프로피디움 아이오디드(PI) 염색과 유세포 분석법을 사용해서 수행되었고 세포 사멸은 애넥신 V/PI 염색과 유세포 분석법으로 검출되었습니다. |
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반응 조건 |
0, 0.5 및 1μM; 48시간 동안 |
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응용 분야 |
이 치료는 G0/G1기에 있는 세포의 비율을 증가시키고 S기에 있는 세포의 비율을 감소시키고 G2/M기에 있는 세포의 비율에는 영향을 미치지 않았습니다. CB-5083은 골육종 세포에서 G1기 세포 주기 정지와 사멸을 유도하였습니다. |
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동물 실험 [3]: |
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동물 모형 |
RPMI8226 종양을 가진 SCID 베이지 쥐 |
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제조 방법 |
RPMI8226 종양을 가진 SCID 베이지 쥐는 60mg/kg의 CB-5083을 단일 경구 투여 받았습니다. 투여 후 1, 6, 24시간에 종양을 수집하고 종양 염출물은 K48 유비퀴틴에 대한 MSD 분석을 위해 사용되었습니다. |
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제형 |
60mg/kg; p.o. |
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응용 분야 |
RPMI8226 이종 이식 모델에서 단일 투여량의 CB-5083은 투여 후 24시간 동안 2~20μM 범위의 혈장 농도를 유도해서 유의한 K48 다중 유비퀴틴화 단백질 축적을 유지할 수 있는 수준이었습니다. 이 투여량은 UPR을 활성화할 만큼 충분하였고 CHOP 단백질 발현은 기준 수준보다 최대 2.7배 증가하였습니다. |
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References: [1] ZHOU H J, WANG J, YAO B, et al. Discovery of a first-in-class, potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of the p97 AAA ATPase (CB-5083)[J]. 2015. [2] ZHAO Z, WU M, ZHANG X, et al. CB-5083, an inhibitor of P97, suppresses osteosarcoma growth and stem cell properties by altering protein homeostasis[J]. American Journal of Translational Research, 2020, 12(6): 2956. [3] LE MOIGNE R, AFTAB B T, DJAKOVIC S, et al. The p97 inhibitor CB-5083 is a unique disrupter of protein homeostasis in models of multiple myeloma[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2017, 16(11): 2375-2386. |
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| Cas No. | 1542705-92-9 | SDF | |
| Chemical Name | (E)-1-(4-(benzylimino)-4,5,7,8-tetrahydro-3H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1H-indole-4-carbimidic acid | ||
| Canonical SMILES | CC1=CC2=C(C(O)=N)C=CC=C2N1C3=NC4=C(/C(N3)=N\CC5=CC=CC=C5)COCC4 | ||
| Formula | C24H23N5O2 | M.Wt | 413.47 |
| Solubility | ≥ 20.65mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.4186 mL | 12.0928 mL | 24.1856 mL |
| 5 mM | 483.7 μL | 2.4186 mL | 4.8371 mL |
| 10 mM | 241.9 μL | 1.2093 mL | 2.4186 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.50% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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