SNX-2112는 IC50 값이 30nM인 강력한 합성 열충격 단백질(Hsp 90) 억제제이다. SNX-2112는 eNOS/Akt 경로의 폐지를 통해 인간 제대 정맥 내피 세포의 관 형성을 억제하고 ERK/c-fos 및 PU.1의 하향조절을 통해 파골세포 형성을 현저하게 억제한다[2]. SNX-2112는 세포 및 동물 모델에서 종양 진행을 억제하고 HSP-90 기질 단백질의 분해를 유도하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서72시간 동안의 SNX-2112 처리는 HepG2, Huh7 및 SK-Hep1 세포의 생존율을 현저하게 억제하였고 각각의 IC50 값은 0.36μM, 0.12μM 및 0.24μM이었다[4]. 125nM SNX-2112로 48시간 처리하면 Akt/mTOR 신호전달 경로를 억제하고 LC3-II 및 Beclin1 발현을 상향 조절해서 HeLa 세포에서 자가소식을 유도하였다[5]. 0.2µM 농도의 SNX-2112로 48시간 처리는 A-375 세포에서 염색질 응축, 주변화 및 DNA 파편화를 동반하고 세포사멸을 현저하게 유도하였다[6].
체내 실험에서 80mg/kg/일 용량을 경구 투여해서 15일간 SNX-2112 처리는 B16 세포 이종 이식 종양 쥐 모델에서 종양 성장을 현저하게 억제하고 종양 내 혈관 밀도를 감소시켰다[7]. 2주간 매주 5회 6mg/kg SNX-2112를 정맥 내 투여하면 K562 세포를 접종한 NOD/SCID 쥐에서 CD13+ 및 CD33+의 발현 수준을 현저하게 억제하고 쥐의 생존 시간을 연장시켰다[8].
References:
[1] Chandarlapaty S, Sawai A, Ye Q, et al. SNX2112, a synthetic heat shock protein 90 inhibitor, has potent antitumor activity against HER kinase–dependent cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(1): 240-248.
[2] Okawa Y, Hideshima T, Steed P, et al. SNX-2112, a selective Hsp90 inhibitor, potently inhibits tumor cell growth, angiogenesis, and osteoclastogenesis in multiple myeloma and other hematologic tumors by abrogating signaling via Akt and ERK[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2009, 113(4): 846-855.
[3] Bachleitner-Hofmann T, Sun M Y, Chen C T, et al. Antitumor activity of SNX-2112, a synthetic heat shock protein-90 inhibitor, in MET-amplified tumor cells with or without resistance to selective MET Inhibition[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(1): 122-133.
[4] Wang X, Wang S, Liu Y, et al. The Hsp90 inhibitor SNX-2112 induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells: the role of ER stress[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2014, 446(1): 160-166.
[5] Hu L, Wang Y, Chen Z, et al. Hsp90 inhibitor SNX‐2112 enhances TRAIL‐Induced apoptosis of human cervical cancer cells via the ROS‐mediated JNK‐p53‐autophagy‐DR5 pathway[J]. Oxidative medicine and cellular longevity, 2019, 2019(1): 9675450.
[6] Liu K S, Liu H, Qi J H, et al. SNX-2112, an Hsp90 inhibitor, induces apoptosis and autophagy via degradation of Hsp90 client proteins in human melanoma A-375 cells[J]. Cancer letters, 2012, 318(2): 180-188.
[7] Liu K S, Ding W C, Wang S X, et al. The heat shock protein 90 inhibitor SNX-2112 inhibits B16 melanoma cell growth in vitro and in vivo[J]. Oncology reports, 2012, 27(6): 1904-1910.
[8] Jin L, Xiao C L, Lu C H, et al. Transcriptomic and proteomic approach to studying SNX-2112-induced K562 cells apoptosis and anti-leukemia activity in K562-NOD/SCID mice[J]. FEBS letters, 2009, 583(12): 1859-1866.