TH588

TH588은 MTH1 (NUDT1; IC50=5nM) 억제제이다. TH588은 MTH1을 억제해서 암 세포가 산화된 뉴클레오티드를 제거하는 것을 방지해서 DNA 손상을 유도하고 ATM-p53 매개 세포 사멸 반응 및 DNA 복구를 활성화한다. TH588은 폐 선암, 유방암, 결장암 및 흑색종 등의 연구에 활용될 수 있다^[3-4].

체외 실험에서 TH588 (5-30µM)을 U2OS, HeLa 및 RPE-1 등의 세포 라인에 0~4시간 처리하였다. TH588은 투불린 중합 및 미세소관 역학을 억제해서 유사분열 방추 내 미세소관 회전을 현저하게 억제해서 염색체 집합 결함을 초래하였다. TH588은 유사분열 정지, 세포 사멸 또는 잘못 정렬된 염색체와 함께 세포 분열을 초래하였다^[5]. TH588 (1–8µM)을 H460 인간 폐암 세포, U2OS 골육종 세포, HeLa 및 기타 세포주에 0~48시간 적용하였다. TH588은 유사분열 기간을 현저하게 연장하였고 USP28-p53 매개 유사분열 감시 경로를 활성화해서 후속 주기의 G1기 세포 주기 정지를 초래하였다^[6].

체내 실험에서 TH588 (50µM)과 광감작제 Ce6 (20µM)을 나노캐리어 T&C@SCLMs에 공동 탑재하였다. 이 제형을 꼬리 정맥 주사 (0.2ml; 5일마다 1회; 총 20일)를 통해 A431 고형 종양을 이식한 누드 쥐에게 투여하였다. TH588은 광역학 요법 (PDT)의 효능을 현저하게 증가시켜 종양 부피 감소 및 더 높은 비율의 종양 세포 사멸을 유도하였다^[7]. TH588 (30mg/kg)을 매일 피하 주사해서 2~3주간 MCF7, MDA-MB-231 또는 MDA-MB-453 인간 유방암 세포 이종 이식을 이식한 BALB/c-nu 누드 쥐에게 투여하였다. TH588은 현저한 혈액학적 또는 간 기능 독성을 유발하지 않고 종양 성장을 현저하게 억제하였다^[8].

References:
[1] Gad H, Koolmeister T, Jemth AS, et al. MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool. Nature. 2014 Apr 10;508(7495):215-21.
[2] Ikejiri F, Honma Y, Kasukabe T, et al. TH588, an MTH1 inhibitor, enhances phenethyl isothiocyanate-induced growth inhibition in pancreatic cancer cells. Oncol Lett. 2018 Mar;15(3):3240-3244.
[3] Wang JY, Jin L, Yan XG, et al. Reactive Oxygen Species Dictate the Apoptotic Response of Melanoma Cells to TH588. J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2277-2286.
[4] Pompsch M, Vogel J, Classen F, et al. The presumed MTH1-inhibitor TH588 sensitizes colorectal carcinoma cells to ionizing radiation in hypoxia. BMC Cancer. 2018 Nov 29;18(1):1190.
[5] Rajendraprasad G, Eibes S, Boldú CG, et al. TH588 and Low-Dose Nocodazole Impair Chromosome Congression by Suppressing Microtubule Turnover within the Mitotic Spindle. Cancers (Basel). 2021 Nov 29;13(23):5995.
[6] Gul N, Karlsson J, Tängemo C, et al. The MTH1 inhibitor TH588 is a microtubule-modulating agent that eliminates cancer cells by activating the mitotic surveillance pathway. Sci Rep. 2019 Oct 11;9(1):14667.
[7] Zhao L, Li J, Su Y, et al. MTH1 inhibitor amplifies the lethality of reactive oxygen species to tumor in photodynamic therapy. Sci Adv. 2020 Mar 4;6(10):eaaz0575.
[8] Zhang X, Song W, Zhou Y, et al. Expression and function of MutT homolog 1 in distinct subtypes of breast cancer. Oncol Lett. 2017 Apr;13(4):2161-2168.