TMP195 |
Catalog No.GC19360
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TMP195 es un inhibidor potente y selectivo de la clase IIa de HDAC con IC50s de 59 nM, 60 nM, 26 nM y 15 nM para HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9, respectivamente.
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Cas No.: 1314891-22-9
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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TMP195 es un inhibidor potente y selectivo de la clase IIa de HDAC con IC50s de 59 nM, 60 nM, 26 nM y 15 nM para HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9, respectivamente[1].
TMP195 promueve la diferenciación de monocitos humanos en células presentadoras de antígenos con IL-4 y GM-CSF in vitro[2]. En células tubulares renales, TMP195 inhibió la upregulación inducida por LPS de múltiples citoquinas/quimioquinas proinflamatorias, incluyendo la molécula de adhesión intercelular-1, la proteína quimioatrayente de monocitos-1, el factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-1β, así como la acumulación de células inflamatorias en el riñón lesionado[3]. Como un inhibidor potente y selectivo de la histona deacetilasa de clase IIa, el tratamiento in vitro con TMP195 mejora significativamente la apoptosis inducida por fármacos y sensibiliza a las células cancerosas multidrogorresistentes que sobreexpresan ABCB1 o ABCG2 a los medicamentos anticancerígenos[5]. TMP195 mejora las respuestas fagocíticas a las células de CLL y E. coli opsonizadas con anticuerpos dentro de los 30 minutos de tratamiento. La respuesta mejorada es fenocopiada por el knockdown de la HDAC de clase IIa, HDAC7, o por bajas concentraciones del inhibidor pan-HDAC, vorinostat[6].
TMP195 reduce la carga tumoral y la metástasis pulmonar in vivo regulando el fenotipo de los macrófagos y cambiando el microambiente tumoral. TMP195 induce el reclutamiento y la diferenciación de macrófagos altamente fagocíticos y estimulantes dentro de los tumores. TMP195 reduce significativamente las células tumorales proliferantes, especialmente en el borde de avance del tumor[2]. En ratones, la inhibición farmacológica de HDAC9 con el inhibidor de HDAC de clase IIa TMP195 atenúa la formación de lesiones al reducir la activación endotelial y el reclutamiento de leucocitos junto con la limitación de respuestas proinflamatorias en los macrófagos[4]. En ratones C57BL/6J, el tratamiento de miotubos L6 con inhibidores de HDAC TMP195 o músculo esquelético con una combinación de inhibidores de HDAC y sirtuinas aumentó la acetilación de tubulina y proteínas pan, demostrando una afectación efectiva de las actividades deacetilasas de HDAC y sirtuinas[7].
References:
[1]: Lobera M, Madauss KP, et,al.Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group. Nat Chem Biol. 2013 May;9(5):319-25. doi: 10.1038/nchembio.1223. Epub 2013 Mar 24. PMID: 23524983.
[2]: Guerriero JL, Sotayo A, et,al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages. Nature. 2017 Mar 16;543(7645):428-432. doi: 10.1038/nature21409. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28273064; PMCID: PMC8170529.
[3]: Zhang W, Guan Y, et,al. Class IIa HDAC inhibitor TMP195 alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Dec 1;319(6):F1015-F1026. doi: 10.1152/ajprenal.00405.2020. Epub 2020 Oct 5. PMID: 33017186; PMCID: PMC7792695.
[4]: Asare Y, Campbell-James TA, et,al. Histone Deacetylase 9 Activates IKK to Regulate Atherosclerotic Plaque Vulnerability. Circ Res. 2020 Aug 28;127(6):811-823. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316743. Epub 2020 Jun 17. PMID: 32546048.
[5]: Wu CP, Lusvarghi S, et,al.The Selective Class IIa Histone Deacetylase Inhibitor TMP195 Resensitizes ABCB1- and ABCG2-Overexpressing Multidrug-Resistant Cancer Cells to Cytotoxic Anticancer Drugs. Int J Mol Sci. 2019 Dec 29;21(1):238. doi: 10.3390/ijms21010238. PMID: 31905792; PMCID: PMC6981391.
[6]: Burgess M, Chen YCE, et,al. HDAC7 is an actionable driver of therapeutic antibody resistance by macrophages from CLL patients. Oncogene. 2020 Aug;39(35):5756-5767. doi: 10.1038/s41388-020-01394-w. Epub 2020 Jul 24. Erratum in: Oncogene. 2021 Feb;40(6):1203. PMID: 32709923.
[7]: Martins VF, Begur M, et,al.Acute inhibition of protein deacetylases does not impact skeletal muscle insulin action. Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Nov 1;317(5):C964-C968. doi: 10.1152/ajpcell.00159.2019. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31461343; PMCID: PMC6879879.
| Experimentos celulares [2]: | |
Líneas celulares | Monocitos humanos. |
Método de preparación | Los monocitos se diferenciaron en células presentadoras de antígenos en un medio con penicilina y estreptomicina en presencia de DMSO al 0,1% (v/v) o 300 nM de TMP195 durante 5 días. |
Condiciones de reacción | 300 nM de TMP195 durante 5 días. |
Áreas de aplicación | TMP195 promueve la diferenciación de monocitos humanos en células presentadoras de antígenos con IL-4 y GM-CSF in vitro. |
| Experimentos con animales [3]: | |
Modelos animales | Ratones transgénicos Mmtv-pymt. |
Método de preparación | Los ratones fueron tratados con inyecciones intraperitoneales (i.p.) de 50 μl del vehículo DMSO o 50 μl de TMP195 disuelto en DMSO al 100% a una concentración final de 50 mg por kg diariamente. |
Forma de dosificación | 50 mg/kg de TMP195 durante dos semanas (Inyección intraperitoneal). |
Áreas de aplicación | TMP195 reduce la carga tumoral y la metástasis pulmonar in vivo mediante la regulación del fenotipo de los macrófagos, cambiando el microambiente tumoral. TMP195 induce el reclutamiento y la diferenciación de macrófagos altamente fagocíticos y estimulantes dentro de los tumores. TMP195 reduce significativamente las células tumorales proliferantes, especialmente en el borde de avance del tumor. La inducción de macrófagos antitumorales por TMP195 ha demostrado mejorar la eficacia y la persistencia de los regímenes de quimioterapia estándar y la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control en un modelo murino de cáncer de mama. |
| Experimento con quinasas [1]: | |
Método de preparación | Para la prueba de compuestos inhibidores, específicamente, se añadieron 5 μL de HDAC9 a 5 nM en buffer de ensayo a las placas con 100 nL de compuestos a diversas concentraciones predispensados en DMSO al 100%. Las concentraciones finales de HDAC9 y del sustrato de HDAC clase IIa en la placa fueron 2,5 nM y 4,5 μM, respectivamente. Después de una incubación de 45 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 10 mL de solución desarrolladora 2 por pocillo. |
Condiciones de reacción | 10 mM de TMP195 (concentración final) durante 45 minutos. |
Áreas de aplicación | TMP195 es un inhibidor selectivo de las histonas desacetilasas (HDAC) de clase IIa con valores de Ki de 59, 60, 26 y 15 nM para HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9, respectivamente. |
Referencias: [1]. Lobera M, Madauss KP, et al. Inhibición selectiva de histonas desacetilasas de clase IIa mediante un grupo de unión al zinc no quelante. Nat Chem Biol. Mayo 2013;9(5):319-25. doi: 10.1038/nchembio.1223. Publicado en línea el 24 de marzo de 2013. PMID: 23524983. [2]. Guerriero JL, Sotayo A, et al. La inhibición de HDAC de clase IIa reduce tumores de mama y metástasis a través de macrófagos antitumorales. Nature. 16 de marzo de 2017;543(7645):428-432. doi: 10.1038/nature21409. Publicado en línea el 8 de marzo de 2017. PMID: 28273064; PMCID: PMC8170529. | |
| Cas No. | 1314891-22-9 | SDF | |
| Canonical SMILES | O=C(NCC(C)(C)C1=COC(C2=CC=CC=C2)=N1)C3=CC(C4=NOC(C(F)(F)F)=N4)=CC=C3 | ||
| Formula | C23H19F3N4O3 | M.Wt | 456.42 |
| Solubility | DMSO : ≥ 100 mg/mL (219.10 mM);Water : < 0.1 mg/mL (insoluble) | Storage | Store at -20°C |
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.191 mL | 10.9548 mL | 21.9096 mL |
| 5 mM | 438.2 μL | 2.191 mL | 4.3819 mL |
| 10 mM | 219.1 μL | 1.0955 mL | 2.191 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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- Purity: >99.50% Appearance: A solid
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