Thiamet G

Thiamet G, ein potenter Inhibitor von O-GlcNAcase (Ki =21 nM) , wurde zur Erhöhung der O-GlcNAcylierung eingesetzt^[1]. Thiamet G ist eine stabile Verbindung, deren kondensiertes Thiazolinringsystem geometrisch einen Übergangszustand der substratgestützten enzymatischen Hydrolyse von Protein-O-GlcNAc-Einheiten nachahmt und auf diese Weise die Funktion von O-GlcNAcase wirksam hemmt^[2]. Thiamet-G ist oral bioverfügbar, und Thiamet-G kann die Blut-Hirn-Schranke passieren^[1].

Thiamet G (5 µM, 24h) konnte die O-GlcNAcylierung von menschlichen Lungenepithelkarzinomen A549, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen H1299 und Kolontumorzellen HT29 deutlich erhöhen^[3]. Mit Thiamet G (25 µM, 24 h) behandelte PC-12-Zellen zeigten einen allmählichen, zeitabhängigen Anstieg der zellulären O-GlcNAc-Konzentration, der nach etwa 12 Stunden Exposition ein Maximum erreichte ^[1].

Thiamet G (2,5 µl of 35 µg/µl), gelöst in 0,9% NaCl, wurde in einer Dosis von 175 µg/Maus bilateral in die Seitenventrikel der Gehirne injiziert. RL2 positive Banden zeigten 4,5h nach thiamet G-Injektion einen 5-fachen Anstieg der globalen O-GlcNAcylierung und 24h nach der Injektion einen 10-fachen Anstieg ^[4]. Die Behandlung mit Thiamet G (500 mg/kg/day p.o.) war in der Lage, die Zahl der Neuronen mit Tau-Pathologie zu verringern, Verhaltensstörungen zu reduzieren und die Sterblichkeit der Mäuse im Tau.P301L-Mausmodell zu verringern^[5]. Mit Thiamet-G behandelte Tau.P301L-Mäuse, die 3 Tage lang im Trinkwasser (2,5 mg/ml) im Heimkäfig gehalten wurden, verbesserten ihr Atemdefizit bei Normokapnie und bei Hyperkapnie^[6].

References:
[1]. Yuzwa S A, Macauley M S, Heinonen J E, et al. A potent mechanism-inspired O-GlcNAcase inhibitor that blocks phosphorylation of tau in vivo[J]. Nature chemical biology, 2008, 4(8): 483-490.
[2]. Fischer P M. Turning down tau phosphorylation[J]. Nature chemical biology, 2008, 4(8): 448-449.
[3]. Mi W, Gu Y, Han C, et al. O-GlcNAcylation is a novel regulator of lung and colon cancer malignancy[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2011, 1812(4): 514-519.
[4]. Yu Y, Zhang L, Li X, et al. Differential effects of an O-GlcNAcase inhibitor on tau phosphorylation[J]. PloS one, 2012, 7(4): e35277.
[5]. Graham DL, Gray AJ, Joyce JA, Yu D, O'Moore J, Carlson GA, Shearman MS, Dellovade TL, Hering H. Increased O-GlcNAcylation reduces pathological tau without affecting its normal phosphorylation in a mouse model of tauopathy[J]. Neuropharmacology, 2014,1;79:307-13.
[6]. Borghgraef P, Menuet C, Theunis C, Louis JV, Devijver H, Maurin H, Smet-Nocca C, Lippens G, Hilaire G, Gijsen H, Moechars D. Increasing brain protein O-GlcNAc-ylation mitigates breathing defects and mortality of Tau. P301L mice[J]. PloS one, 2013, Dec 23;8(12):e84442.